肾功能不好？红肉和蛋黄可得悠着点

曾艳 徐勇 西南医科大学附属医院

前言

慢性肾脏病（Chronic kidney disease, CKD）是当前全球重大的公共卫生问题，影响着全球近10％的人口[1]。因其病因复杂，治疗手段有限，维持透析和肾移植需要很大的经济支出，因此，营养疗法正越来越成为CKD的重要治疗策略。当前的证据表明低蛋白饮食有益于延缓CKD的进展。然而，在膳食蛋白的选择上，近年来的研究显示，与白肉或素食相比，以红肉或蛋黄作为膳食蛋白质来源的饮食会显著升高体内氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）的水平，从而增加罹患终末期肾病（End-stage kidney disease，ESKD)以及心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）的风险。

肠道菌群-TMAO与慢性肾脏病

肠道菌群从宿主的饮食中摄取营养和能量而生存，并在此过程中向宿主释放一些营养物质或有害的代谢性副产物。CKD患者由于肾脏清除能力降低而处于各种代谢产物累积的高风险中。肠道微生物来源的尿毒症毒素可以导致肾间质纤维化、肾小管功能丧失和肾小球滤过率下降等多种形式的病理生理损害，对肾脏的结构和功能有着非常重要的影响。

TMAO是肠道菌群在消化过程中产生的代谢物，其主要的前体物质是胆碱，胆碱在红肉、肝脏、蛋黄、鱼虾等食物中含量很高。研究显示，TMAO与心血管疾病、动脉硬化、CKD、糖尿病、高血压等多种疾病密切相关。TMAO在肝脏中合成，其前体三甲胺（Trimethylamine, TMA）的形成与肠道菌群密不可分，肠道中产三甲胺裂解酶的细菌将胆碱、肉碱、甜菜碱等营养前体代谢产生TMA，后者经门脉循环进入肝脏并被黄素单加氧酶（FMOs）氧化生成TMAO。哺乳动物不能代谢TMAO，最终，大约95%的TMAO通过肾小球滤过和肾小管分泌随尿液排出体外（如图1所示）。

图1. 哺乳动物体内TMAO的代谢途径

多项临床研究表明，TMAO在ESKD患者中明显升高，其血液浓度在血液透析患者中较健康人增加了约30倍[2-4]。在GFR＜60 ml/(min·1.73㎡)的CKD患者中，高浓度的TMAO加速了肾功能的下降，并且使患者死亡率增加了2.8倍。动物实验显示，长期暴露于高浓度TMAO，可以导致进行性肾小管间质纤维化、胶原蛋白沉积和肾功能损害[5]。鉴于TMAO与CKD之间的重要联系，有学者提出，高浓度的TMAO可能是肾脏损害的一个生物标志物。

TMAO和肾功能指标

最新西南医科大学附属医院徐勇教授团队发表在Advanced in Nutrition上的一项研究对TMAO与肾损伤进行了荟萃分析[6]，该研究系统地量化了血液循环中的TMAO浓度与多个临床肾功能指标之间的关系，并从多角度进行了印证。研究结果显示：晚期CKD患者的TMAO浓度较健康人增加了67.9μmol/L（P <0.01）(图2）；较TMAO浓度低的参与者而言，TMAO浓度高的参与者其GFR 降低了12.9ml/(min·1.73㎡)( P < 0.01)（图3)；TMAO浓度与肾功能GFR呈明显的负相关（相关系数0.45，P < 0.01)（图4），与尿白蛋白/肌酐比值、血肌酐、尿白蛋白排泄率、血尿素、血尿酸以及血胱抑素C呈正相关，相关系数分别为0.26、0.43、0.06、0.50、0.32和0.47。该研究表明TMAO在血液循环中的浓度与肾功能损害呈正相关，提示TMAO可能是肾功能损害的有效生物标志物。

图2. 晚期CKD（CKD5，ESKD）患者与健康人TMAO浓度比较[6]

图3. 高TMAO浓度参与者与低TMAO浓度参与者GFR的比较[6]

图4.TMAO浓度与GFR相关系数的汇总分析[6]

TMAO的肾脏损伤机制

动脉粥样硬化是心血管疾病和肾脏疾病的危险因素，其主要由富含胆固醇的巨噬细胞在动脉壁中积累引起。动物实验中，TMAO被发现可通过减少胆固醇的逆向转运，增加巨噬细胞活化，增加CD36和清道夫受体A的表达来促进动脉粥样硬化[7-8]。因此，TMAO介导的动脉粥样硬化可能是心脑血管和肾脏损害的重要原因[9]。肾纤维化是CKD进展的常见结局，也是ESKD的主要原因之一。TGF-β1/Smad3信号通路的激活可以促进肾间质纤维化的发生。研究显示[5]，胆碱或TMAO的喂养可以使小鼠体内TMAO浓度显著增加，并导致肾小管间质纤维化、胶原沉积以及p-Smad3/Smad3的增加。给予三甲胺裂解酶抑制剂碘甲基胆碱靶向抑制TMAO的产生可以抑制胆碱饮食诱导的肾小管间质纤维化，改善肾功能损伤[10]。这些研究提示TMAO可能通过促进肾间质纤维化进一步加剧肾脏疾病的进展（如图5所示）。

图5. TMAO促成心脑血管和肾脏疾病的主要致病机制

TMAO与慢性肾脏病的饮食建议

胆碱是TMAO最主要的前体。根据USDA数据库列出的常见食物的胆碱含量[11]，总胆碱含量最高的食物是鸡蛋（蛋黄：约600mg/100g，全蛋：约250mg/100g），其次是各种动物的肝脏（约200~400mg/100g）、红肉（约80mg/100g）、蔬菜和水果（20mg/100g）。鸡蛋摄入量和TMAO浓度之间存在线性剂量反应关系，摄入2个鸡蛋使血浆TMAO浓度升高超过两倍，即便只食用1个鸡蛋也可以使TMAO升高近一倍[12]。作为TMAO的第二大前体，肉碱大量存在于红肉和动物肝脏中。研究显示[13]，红肉的摄入显著增加血浆和尿液中TMAO的浓度，并且，与食用白肉或素食相比，食用红肉后血浆TMAO浓度增加了3倍。

当前的证据表明TMAO与肾功能之间存在着强烈的负相关，即使肾脏功能受到轻微的损害，如eGFR为66~78ml/（min·1.73㎡），也会导致血浆TMAO浓度的显著升高[14]。因此，在肾功能不全的患者中，通过饮食疗法来减少TMAO的产生是非常有必要的，譬如减少红肉和蛋黄等富含胆碱和肉碱的食物的摄入。

值得注意的是，胆碱是一种半必需营养素，对人类细胞膜中的磷脂合成、甲基代谢、乙酰胆碱合成和胆碱能神经传递很重要[11]，饮食中不能完全排除含有胆碱的食物。因此，一个较为可行的方法是首先减少摄入富含肉碱的食物（如红肉和动物肝脏等），其次才是限制富含胆碱的食物（如蛋黄），与此同时增加植物性食物的摄入。此外，恰当烹饪方式的选择也是非常重要的。胆碱的含量因烹饪方法而异，生食或油炸的烹饪方式会使食物保留更多的胆碱。例如，每100g鸡蛋通过水煮、生食和油炸分别含有225、251和273mg总胆碱[11]。因此，在烹饪方式的选择上，可以选用煮沸的方法来取代油炸以减少胆碱的摄入。

参考文献

1.Chronic kidney disease a ‘global killer in plain sight’ 2020 [updated February 13, 2020. Available from: http://www.healthdata.org/news-release/new-study-chronic-kidney-disease-global-killer-ckd.

2.Pelletier CC, Croyal M, Ene L, Aguesse A, Billon-Crossouard S, Krempf M, et al. Elevation of Trimethylamine-N-Oxide in Chronic Kidney Disease: Contribution of Decreased Glomerular Filtration Rate. Toxins (Basel). 2019;11(11).

3.Stubbs JR, House JA, Ocque AJ, Zhang S, Johnson C, Kimber C, et al. Serum Trimethylamine-N-Oxide is Elevated in CKD and Correlates with Coronary Atherosclerosis Burden. J Am Soc Nephrol. 2016;27(1):305-13.

4.Kaysen GA, Johansen KL, Chertow GM, Dalrymple LS, Kornak J, Grimes B, et al. Associations of Trimethylamine N-Oxide With Nutritional and Inflammatory Biomarkers and Cardiovascular Outcomes in Patients New to Dialysis. J Ren Nutr. 2015;25(4):351-6.

5.Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, Wu Y, Buffa JA, Agatisa-Boyle B, et al. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease. Circ Res. 2015;116(3):448-55.

6.Zeng Y, Guo M, Fang X, Teng F, Tan X, Li X, et al. Gut Microbiota-Derived Trimethylamine N-Oxide and Kidney Function: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Nutr. 2021.

7.Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-85.

8.Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472(7341):57-63.

9.Tomlinson JAP, Wheeler DC. The role of trimethylamine N-oxide as a mediator of cardiovascular complications in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017;92(4):809-15.

10.Gupta N, Buffa JA, Roberts AB, Sangwan N, Skye SM, Li L, et al. Targeted Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine N-Oxide Production Reduces Renal Tubulointerstitial Fibrosis and Functional Impairment in a Murine Model of Chronic Kidney Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5):1239-55.

11.Patterson KY, Bhagwat S, Williams JR, Howe JC, Holden JM, Zeisel SH, et al. USDA database for the choline content of common foods, release 2. Beltsville(MD): USDA 2008 [Available from: https://doi.org/10.15482/USDA.ADC/1178141.

12.Miller CA, Corbin KD, da Costa KA, Zhang S, Zhao X, Galanko JA, et al. Effect of egg ingestion on trimethylamine-N-oxide production in humans: a randomized, controlled, dose-response study. Am J Clin Nutr. 2014;100(3):778-86.

13.Wang Z, Bergeron N, Levison BS, Li XS, Chiu S, Jia X, et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur Heart J. 2019;40(7):583-94.

14.Pignanelli M, Bogiatzi C, Gloor G, Allen-Vercoe E, Reid G, Urquhart BL, et al. Moderate Renal Impairment and Toxic Metabolites Produced by the Intestinal Microbiome: Dietary Implications. J Ren Nutr. 2019;29(1):55-64.