口服胰岛素的研发进展

编者按：生物制剂胰岛素的发现是医学史上具有里程碑意义的重大事件，为广大糖尿病的治疗带来了希望。但是，传统的皮下给药的方式不能模拟生理性胰岛素分泌，且注射部位效应会影响患者治疗的依从性，从而对血糖控制带来负面影响。在这种情况下，口服胰岛素无疑成为胰岛素治疗的新方向。在2021北大糖尿病论坛上，北京大学人民医院蔡晓凌教授从皮下注射胰岛素的缺陷谈起，解析了口服胰岛素问世的必要性，并回顾了其百年曲折研发探索历史及进展，展望了其未来应用前景。

皮下注射胰岛素的缺陷——总有遗憾

一直以来，皮下注射是胰岛素长期治疗的主要给药方式。这种给药方式虽然具有生物利用度高、起效较快、可灵活调整剂量的优势，但也存在机制及给药方式方面的缺憾。

就机制而言，皮下注射不能模拟生理性胰岛素分泌，肝脏胰岛素水平会显著低于生理水平，肝脏胰岛素化不充分，会影响肝糖代谢，增加血糖波动风险、加重胰岛素抵抗。此外，皮下注射时外周胰岛素水平升高可导致门脉/外周胰岛素梯度消失，从而导致外周高胰岛素血症，进而带来低血糖、体重增加、微血管并发症、其他不良代谢效应等多种危害（图1）。

图1 皮下注射胰岛素可导致外周高胰岛素血症及多种相关危害

就给药方式而言，皮下注射可引起疼痛、不适（针头恐惧）、感染、脂肪营养不良或脂肪增生等多种注射相关不良反应。此外，注射给药还是导致胰岛素治疗依从性差的重要原因之一。注射相关不良反应及依从性差均对胰岛素治疗患者的血糖控制产生重要的不良影响，可显著降低治疗达标率。此外，注射的给药方式还会影响患者起始胰岛素治疗的时机。调查显示，尽管指南推荐2型糖尿病患者口服药物控制不佳者应及时起始胰岛素治疗，但临床实践中却常常存在延迟。具体表现为，患者通常在血糖水平较高的情况下，才启动胰岛素治疗。不按照建议推进治疗，会使胰岛素治疗延迟长达8年。这种起始治疗延迟，无疑会严重影响血糖控制。

综上可见，皮下注射胰岛素存在机制及注射方面的固有缺陷，我们有必要探寻胰岛素给药的新方法、新途径。

口服胰岛素的百年——曲折探索

正是因为皮下注射给药存在前述诸多不足，人们开启了对非注射途径胰岛素治疗的探索。在口服给药、鼻腔给药、肺部给药、口腔给药、透皮给药等多种非注射途径中，口服无疑是最符合生理的胰岛素给药方式，且给药便捷，是最为理想的皮下给药的替代治疗途径。不过，这种给药方式要想成为现实并非易事。

回顾口服胰岛素的百年研发历史，可谓从构想到临床历经波折。1922年，现代糖尿病学创始人Joslin博士制备了首个口服胰岛素制剂，拉开了口服胰岛素研发的序幕。但是，该口服制剂应用后，显示无效。Joslin博士分析认为，口服胰岛素所面临的主要挑战是吸收欠佳、生物利用率低，且吸收率具有异质性，故与皮下注射相比疗效不佳。其后，直到1981年，第一篇有关口服胰岛素制剂的动物研究才正式发表。但是，该研究中链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠应用口服胰岛素脂质体后，血糖水平并未见明显的降低趋势。2000年，首个口服胰岛素用于糖尿病患者的临床试验发表，结果也不尽如人意。

那么，为什么早期试验中口服胰岛素用于糖尿病的治疗未能获得阳性结果？分析显示，其主要原因在于体内物理、化学及酶作用三大屏障（图2）影响了吸收及稳定性，使其难以充分发挥治疗作用。就物理屏障而言，肠上皮结构及功能对胰岛素吸收有阻碍作用，会抑制胰岛素的渗透/吸收；就化学屏障而言，pH等内环境可影响胰岛素结构的稳定性及作用；就酶作用屏障而言，蛋白酶可降解胰岛素，导致其生物利用度低。认识到这些后，人们积极探索克服口服胰岛素研发障碍的新策略（图3），最终突破了多种障碍，取得了一定的进展。

图2 口服胰岛素研发面临的三大主要障碍

图3 克服口服胰岛素研发障碍的主要策略

口服胰岛素的进展——未来可期

理想的口服胰岛素应具备可适应胃肠道pH值变化、具有钙结合效应以抑制蛋白酶、能使胃肠道的紧密连接可逆性松动、能促进细胞旁药物吸收、胃肠道滞留时间延长、包埋率及载药率高等特性。目前，口服胰岛素的研发突破了多重障碍，多种口服胰岛素产品（图4）正在研发中。

图4 正在研发中的口服胰岛素产品概览

可喜的是，一些口服胰岛素的降糖疗效及安全性已得到初步临床验证，有些已经在中国、美国及欧洲同步进行三期临床试验。例如，化学结构修饰的IN-105被发现可改善餐后血糖波动，抑制C肽水平，目前已经处于II期研究阶段。SOMA胶囊已在动物试验中被证实，具有与皮下注射胰岛素相当的降糖疗效。ORMD-0801 IIb临床研究成功到达主要终点，ORMD-0801显著降低夜间血糖水平且安全性良好，未见任何与药物治疗相关的严重不良事件（图5）。目前，FDA已经批准ORMD-0801开展III期临床研究。

图5 ORMD-0801 IIb临床研究成功到达主要终点

结语

与皮下给药相比，口服胰岛素可模拟生理性胰岛素分泌；维持门静脉/外周胰岛素梯度及肝糖正常代谢，改善血糖波动；减少外周高胰岛素血症及由此带来的低血糖、体重增加等代谢紊乱；还能减少注射相关不良反应，提高治疗依从性，有助于克服胰岛素治疗惰性，提升胰岛素治疗地位。总的来说，口服胰岛素有望改变糖尿病的治疗路径。不过，展望未来，口服胰岛素的临床应用“路漫漫其修远兮”，仍需上下而求索。