苏青教授解读：2021 ATA未分化甲状腺癌指南

编者按：每年的5月25日所在的周是“国际甲状腺知识宣传周”，是由国际甲状腺联盟 ( TIF ) 发起的全球范围内的甲状腺健康知识宣传活动，5月25日为“世界甲状腺日”，第一届“世界甲状腺日”的宣传活动于2008年5月25日举办，2009年5月23日～5月31日为第一届“国际甲状腺知识宣传周”。

未分化甲状腺癌是一种罕见但致死率较高的甲状腺癌。自2012未分化甲状腺癌（ATC）指南发布近十年来，相关研究陆续开展，积累了很多新的证据。于是，美国甲状腺协会（ATA）于2021年3月对上述指南进行了更新。主要针对未分化甲状腺癌患者的管理提供指导建议，内容涉及诊断、初始评估以及治疗方法和监测等，共包含了31条推荐意见和16条良好实践声明。5月21~23日，在天津召开的2021内分泌代谢疾病前沿进展高峰论坛上，来自上海交通大学医学院附属新华医院的苏青教授就2021ATA未分化甲状腺癌指南（以下简称“新指南”）中与内分泌关系密切的推荐及良好实践声明做了详细解析。

新指南概述

新指南采用国际通用的GRADE系统确立推荐强度和证据质量。其中，推荐强度分为强推荐和有条件推荐，证据等级分为高、中、低、极低四个等级。

新指南首先对相关术语（ATC、TNM分期、肿瘤切除范围、辅助治疗、新辅助治疗、寡转移性疾病等）进行了定义。它指出，ATC是由未分化的甲状腺滤泡上皮细胞组成的进展极快的甲状腺恶性肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的1.3%~9.8%。在美国，在所有甲状腺肿瘤中所占的比例为1.7%，近年来占比成下降趋势。分析显示，上述占比下降并非源于ATC本身发病减少，而是因为非ATC主要是分化型甲状腺癌尤其是乳头状癌早期检出率增加。

一般来说，ATC患者的预后非常差，中位生存时间为5个月，1年生存率仅有20%。中国研究数据显示，10年生存率仅有3%。此外，新指南提出，低教育程度、B型血、甲状腺肿、肥胖及TERT基因启动子C228T变异均是ATC的危险因素，可增加ATC发生风险。

与内分泌相关更新推荐及良好实践声明

推荐1：

细针穿刺细胞学对ATC的初始诊断十分重要，但同时行空芯针活检可能对确诊是必要的，并为分子检测提供足够的组织标本（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐2：

手术切除之前必须尽量通过活检明确诊断（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐3：

对切除标本的常规手术病理应专注于确认ACT的诊断，记录疾病的范围，确认任何合并分化型甲状腺癌（DTC）和/或其他病理类型的存在。同时，应记录ATC占整个肿瘤的比例（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐4：

一旦确诊ATC，应通过免疫组织化学尽快检测BRAFV600E突变，并用分子检测尽快证实（推荐等级：强；证据质量：中）。

推荐5：

确诊ATC时，应尽快行分子表达谱检测，告知使用靶向治疗的决策，特别是在目前已有FDA批准的突变特异性治疗的情况下（推荐等级：强；证据质量：中）。

推荐6：

初始影像学检查应包括断层影像，尤其是颈部、胸部、腹部和盆腔增强CT（或MRI）；若条件允许，可行FDG PET/CT；若存在相关临床指征，也应行颅脑增强影像（首选MRI）（推荐等级：强；证据质量：中）。

特别需要强调的是，有关良好实践，新指南认为若有可疑转移性病灶活检临床指征，不应因等待活检而延迟ATC的初步管理。此外，在ACT初步治疗前所有需要的重要预约和评估，应被优先并尽快完成。

推荐7：

每一个ATC患者初次就诊时均应评估声带情况，而后根据症状变化适时评估（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐8：

在与患者确立“治疗目标”或开展治疗讨论前，应实现全面的疾病特异的多学科参与；参与管理决策的人员应包括治疗ATC经验丰富的专家（推荐等级：强；证据质量：弱）。

良好实践声明：患者必须具备理解和决策的能力，以同意治疗或做出特定的医疗决策。当担心患者上述能力下降或受损时，应及时提供精神健康和/或临床伦理咨询，以评估患者能力的障碍。此外，鼓励患者起草预先指示，其中指定委托的决策者、列出在心肺衰竭状态下可接受或拒绝的紧急治疗和其他处于生命末期的选择（如生命维持治疗医嘱、和治疗适应范围医嘱等），也必须与患者讨论可能出现拒绝不复苏的情况。另外，新指南强调应尽快与患者讨论治疗目标，在与多学科团队讨论时必须进行坦率的对话，其中对各种治疗选择潜在风险和益处的充分披露并时时更新，讨论的治疗选择中应包含所有生命末期的选择（如临终关怀和姑息治疗）。当然 ，患者的个人意愿应指导临床管理。

推荐9：

在患者管理的每一个阶段，治疗团队内都应有姑息治疗方面的专家，帮助患者缓解痛苦和控制症状，并解决心理和精神方面的问题（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐10：

治疗团队应鼓励对拒绝肿瘤治疗以延长寿命但仍需在疾病剩余时间里控制症状和缓解疼痛的ATC患者提供临终关怀（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐11：

在ATC患者进行姑息治疗和临终关怀的所有阶段，临床医生都应了解患者家庭情况及其如何影响患者决策（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐12：

对局限性ATC并可预期R0/R1切除的患者，强烈推荐手术治疗（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐13：

考虑到ATC预后较差，一般不推荐根治性切除，应仅在多学科团队进行充分讨论后考虑非常选择性地开展，同时也可在基于基因突变的新信息和有效的靶向治疗时考虑根治性切除（推荐等级：强；证据质量：弱）。

良好实践声明：若实施手术，术中冰冻切片和病理学会诊可能是有助于手术决策的辅助手段。

推荐14：

R0/R1切除后，若患者状态良好、无转移性疾病证据且有积极的治疗意愿，推荐行标准的分段调强放疗（IMRT）及同时行全身治疗（推荐等级：强：证据质量：弱）。

良好实践声明：起始放疗不得晚于术后6周；并推荐在决定进行积极的多模式治疗时，应着重考虑患者的治疗目标、与治疗相关的医疗和心理健康、潜在的治疗毒性、经济顾虑和强有力的社会支持。若预期后续放化疗有足够的疗效，推荐可于术后1周内起始细胞毒性化疗。

推荐15：

对已行R2切除或癌灶不可切除但无转移性病灶且状态良好的患者，若有积极治疗意愿，推荐提供标准的分段IMRT及全身治疗。对于BRAFV600E突变型ATC患者，推荐考虑联合BRAF/MEK抑制剂治疗（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐16：

对初始评估时病灶不可切除的患者，放疗和/或全身治疗使肿瘤有可能被切除的患者，推荐重新考虑手术切除。

良好实践声明：推荐对于状态不佳的患者，行姑息治疗或预防性的局部区域性放疗。

推荐17：

推荐对因甲状腺癌灶不可切除而接受放疗，或处于术后的患者行IMRT。（推荐等级：强；证据质量：弱）

推荐18：

对旨在根治性放疗的患者，推荐使用包括紫衫烷类药物的细胞毒性化疗，可联用或不联用蒽环类药物或铂类药物（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐19：

对病灶不可切除或处于晚期、期待积极治疗的ATC患者，建议早期起始细胞毒性化疗作为起始治疗和可能的过渡治疗，直至获得基因突变的检测结果和/或突变特异性治疗（推荐等级：有条件；证据质量：低）。

推荐20：

对拒绝放射治疗的BRAFV600E突变的IVC期和不可切除的IVB期ATC患者，如若可以，推荐起始BRAF/MEK抑制剂的治疗优于其他全身治疗（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐21：

对BRAFV600E突变且肿瘤不可切除但可行放疗的IVB期ATC患者，化疗和新辅助治疗可成为初始治疗的替代选择（推荐等级：有条件；证据质量：弱）。

推荐22：

无BRAF突变的ATC患者，若转移性病灶负荷量较低，应考虑同步放化疗以尽力维持患者气道（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐23：

对NTRK或RET融合的IVC期ATC患者，建议起始TRK抑制剂[拉罗替尼（Iarotrectinib）或恩曲替尼（entrectinib）]或RET抑制剂[塞尔帕替尼（selpercatinib）或帕拉希替尼（pralsetinib）]治疗，如有可能，最好在临床试验中进行。（推荐等级：有条件；证据质量：非常弱）。

推荐24：

对过度表达程序性死亡受体-配体1的IVC期ATC患者，在无其他可供选择的靶向治疗时，可考虑选择检查点抑制剂作为一线治疗，或最好在临床试验中作为后期治疗（推荐等级：有条件；证据质量：弱）。

推荐25：

当转移性ATC患者没有其他治疗选择，包括无法进入临床试验时，建议使用细胞毒性化疗，包括紫杉醇药物和/或嗯环类药物，或紫杉醇联用或不联用顺铂或卡铂。（推荐等级：有条件；证据质量：弱）。

良好实践声明：由于转移性和进展性ATC预后极差，也应讨论将最佳的支持性治疗（临终关怀）作为选择之一。

推荐26：

对于考虑治疗的ATC患者，推荐在诊断时行颅脑MRI来评估脑转移瘤的存在，以作为初始分期的一部分，并在其他症状引起关注时进行评估（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐27：

对于伴神经性脑压迫症状或体征的ACT患者，推荐使用地塞米松（4～16 mg/d）（推荐等级：强；证据质量：弱）。

良好实践声明：伴脑转移的患者若驾驶机动车辆或处于可能危机自己及他人的情况下可能会认为面临更高的风险，故应得到适当的咨询。

推荐28：

对于伴脑转移的ATC患者，应转诊至神经外科/放射肿瘤科。（推荐等级：强；证据质量：弱）。

良好实践声明：伴脑转移患者如果驾驶机动车辆或处于可能危及自己或他人的情况下可能会认为面临更高的风险，因此应得到适当的咨询。

推荐29：

对于伴有症状性或威胁性的骨转移但没有需要手术治疗的结构受损或脊髓受压的ACT患者，推荐行姑息性放射治疗（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐30：

对于骨转移导致负重区结构受损或威胁脊髓受压的ATC患者，推荐在姑息性放射治疗前行矫形固定（推荐等级：强；证据质量：弱）。

推荐31：

对于伴有骨转移的ATC患者，建议定期静脉输注双磷酸盐或皮下注射RANK配体抑制剂（推荐等级：有条件；证据质量：弱）。

良好实践声明：推荐伴有寡转移且接受全身治疗的患者，考虑采用局部肿瘤定向治疗以推迟改变其他全身治疗的需要。