SURPASS1受体激动剂tirzepatide降低HbA1c和减重好

SURPASS-2研究数据显示，与司美格鲁肽相比，葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂tirzepatide可以显著降低成人2型糖尿病（T2DM）患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平和体重。

此外，预设探索性分析显示，60%使用最高剂量（15 mg）tirzepatide的受试者达到HbA1c≤6.5%和体重下降≥10%的复合终点，且无严重低血糖发生。相比之下，1 mg司美格鲁肽组该比例为22%。

Juan Pablo Frias

洛杉矶国家研究所首席研究员Juan Pablo Frias博士表示，该研究结果表明，tirzepatide在降低HbA1c和减轻体重方面显示出一定的疗效。重要的是，这些疗效结果显示临床上显著低血糖的发生率非常低，安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂一致。

研究设计

在这项3期试验中，Frias等人分析了1879例使用至少1500 mg二甲双胍治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者数据（平均年龄57岁，平均基线HbA1c 8.28%，平均基线体重93.7 kg）。研究人员随机分配受试者每周皮下注射一次5 mg、10 mg或15 mg的tirzepatide或1 mg的司美格鲁肽，持续40周，随后为4周的安全随访期。主要终点是HbA1c从基线到第40周的变化。

这些发现以最新海报[1]形式在ADA2021上展示，并同时发表在《新英格兰医学杂志》[2]。

研究人员发现，tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg治疗组的HbA1c水平自基线平均下降2.01%、2.24%和2.3%，司美格鲁肽组HbA1c下降1.86%，估计差异分别为-0.15%（95%CI：-0.28 ~ -0.03）、-0.39%（95%CI：-0.51 ~ -0.26）和-0.45%（95%CI：-0.57 ~ -0.32）。

所有剂量的tirzepatide均不劣于且优于司美格鲁肽。与司美格鲁肽相比，tirzepatide能够更显著降低体重，5 mg、10 mg和15 mg组的最小二乘平均估计治疗差异分别为1.9 kg、3.6 kg和5.5 kg（P<0.001）。

两种药物治疗最常见的不良反应是胃肠道事件，且主要为轻中度。严重低血糖（血糖<54 mg/dl）在tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg组的发生率分别为0.6%、0.2%和1.7%，司美格鲁肽组为0.4%。Tirzepatide组和司美格鲁肽组的严重不良事件发生率分别为5%~7%和3%。

Frias指出，令人惊讶的是实现血糖控制良好甚至正常的患者比例，15 mg tirzepatide组实现HbA1c≤6.5%和<5.7%的患者比例分别为92%和51%。15 mg tirzepatide组实现体重下降≥15%的患者比例高达40%，这是前所未有的。而且，在各治疗组中，第40周治疗期结束时体重下降并未趋于稳定。如果tirzepatide获得批准，考虑到其对血糖和体重的影响，这可能使之成为治疗T2DM非常有效的降糖药物。

治疗的“新水平”

Katherine R. Tuttle

在随刊评论[3]中，加拿大华盛顿大学转化健康科学研究所肾病部医学教授、天佑医疗集团研究执行董事Katherine R. Tuttle博士指出，将GIP与GLP-1受体激动剂结合的新概念“将肠促胰素治疗药物提高到一个新的水平”。

Tuttle表示，原则上，用GIP和GLP-1受体激动剂一起治疗可以增强降糖作用，同时预防低血糖的发生。因此，在T2DM患者中，肠促胰素联合治疗比单用GLP-1受体激动剂治疗具有更好的降糖疗效，同时在避免低血糖方面表现良好。

该项目迄今规模最大、历时最长的试验——SURPASS-4的顶线数据也显示，与甘精胰岛素相比，tirzepatide可显著降低心血管风险较高的成人T2DM患者的HbA1c和体重。在疗效评估中，与甘精胰岛素（平均HbA1c降低1.44%，平均体重增加1.9 kg）相比，最高剂量的tirzepatide治疗52周使HbA1c降低2.58%、体重减少11.7 kg。据礼来公司称，SURPASS-4研究的全部结果将在今年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布，并发表在同行评审期刊上。

参考文献：

1. Frias JP, et al. 84-LB. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 25-29, 2021 (virtual meeting).

2. Frias JP, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMoa2107519.

3. Tuttle KR. Breaking New Ground with Incretin Therapy in Diabetes. N Engl J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMe2109957.