郭立新教授：最新研究甲状腺疾病与妊娠糖尿病发生有着怎样的联系

洛静旖1,2 王晓霞1 袁莉2 郭立新1,2

1. 北京医院·国家老年医学中心；2. 中国科学院大学

郭立新 教授

洛静旖 博士后

研究概况

妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）是一种常见的妊娠期糖代谢异常，与多种不良妊娠结局相关，包括先兆子痫、巨大儿和新生儿低血糖。同时，GDM会增加孕妇分娩后心血管疾病和2型糖尿病的发生风险。越来越多的证据表明，甲状腺功能异常及自身免疫性甲状腺疾病可能与GDM发病有关，但其中的关系存在争议。为此，北京医院郭立新教授团队博士后洛静旖等通过Meta分析对甲状腺疾病与GDM风险之间的关系进行了系统评估[1]。

该研究团队对PubMed、Embase、MEDLINE和Cochrane数据库中截止到2020年11月的相关研究进行了全面检索，并使用Newcastle-Ottawa量表对所有纳入文献进行质量评估。最后，本Meta分析共纳入44项研究数据。

研究结果

01甲状腺自身抗体与GDM

Meta分析显示，甲状腺自身抗体与GDM发病风险密切相关（OR 1.49，95%CI：1.07~2.07，P<0.00001，I2=75%）。亚组分析结果表明，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，OR 1.65，95%CI：1.13~2.40，P<0.00001，I2=74%）或甲状腺球蛋白抗体（TgAb，OR 1.88，95%CI：1.13~3.12，P=0.02，I2=0%）阳性均与GDM发生风险升高有关（图1）。该结果提示，患有自身免疫性甲状腺炎的女性如果妊娠，应当高度重视孕期血糖监测。

图1. 甲状腺自身抗体阳性森林图

02甲状腺功能减退症（甲减）与GDM

临床甲减和亚临床甲减均与GDM发生风险升高显著相关，OR值分别为1.80（95%CI：1.73~1.86，P<0.00001，I2=24%）和1.54（95%CI：1.03~2.30，P=0.03，I2=86%）（图2）。该结果表明，即使甲状腺激素水平处于正常范围，高水平促甲状腺激素（TSH）亦可增加GDM发生风险。因此，对于甲减患者，无论是否存在临床症状、甲状腺激素水平是否异常，妊娠期血糖监测均不容忽视。

图2. 甲减与GDM发生风险关系的森林图

03甲状腺功能亢进症（甲亢）与GDM

Meta分析显示，临床甲亢与GDM发生风险升高相关（OR 1.49，95%CI：1.09~2.04，P=0.01，I2=0%），而亚临床甲亢则与GDM发生风险降低相关（OR 0.62，95%CI：0.39~0.97，P=0.04，I2=32%)（图3）。此处有关亚临床甲亢的研究结果目前存在争议，未来需要大样本研究纳入并整合分析。

图3. 甲亢与GDM发生风险关系的森林图

讨论

本研究共纳入44项研究数据，为探究甲状腺疾病对孕妇GDM发生的可能影响提供了证据支持。

孕早期和孕中期孕妇的血清中游离甲状腺素（FT4）水平降低可能会增加GDM发生风险。同时，患有低甲状腺素血症的孕妇罹患GDM风险显著升高。由于胎儿所需甲状腺激素在妊娠早期完全依赖母亲，因此，妊娠女性血清FT4水平不足将会导致严重不良后果。同时，有证据表明，血清低FT4水平与代谢综合征和胰岛素抵抗强烈相关[2]。

甲减是一种常见的内分泌疾病。在妊娠女性中，临床甲减和亚临床甲减的患病率分别为0.5%和2%~3%。我们通过Meta分析发现，临床甲减和亚临床甲减与GDM风险增高相关。一项研究表明，氧化应激与甲减有关，且氧化应激也是糖尿病发病机理中的重要环节[3]。另外，TSH升高会诱导某些炎症因子释放，从而增强氧化应激过程，TSH水平升高可能参与临床甲减和亚临床甲减提高GDM发生风险的过程[4]。

本研究通过Meta分析发现，临床甲亢与GDM发生风险增高也有关；但令人惊讶的是，亚临床甲亢降低了GDM发生风险。Tudela等人纳入24 355例受试者的研究也发现了这一结果[5]，但其团队无法更深入阐述其潜在机制和可能原因，相关机制有待进一步研究。

甲状腺自身抗体水平升高与流产、妊娠高血压疾病、胎膜早破和低出生体重等不良妊娠结局有关。本研究针对甲状腺自身抗体的分析结果表明，TPOAb和TgAb均与GDM发生风险增高有关。TPO和Tg在甲状腺激素的产生和分泌中起重要作用，在10%~20%的育龄女性中可以检测到二者的抗体升高。一项研究表明，桥本甲状腺炎患者外周血中TPOAb与β细胞动态平衡呈负相关，外周血样本中CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞的减少会增加胰岛素抵抗风险[6]。另一项研究认为，甲状腺抗体升高会增加炎症因子释放，导致胰岛素抵抗和糖尿病[7]。具体机制还待进一步研究阐明。

结语

现有研究结果表明，甲状腺功能异常和甲状腺抗体阳性与GDM的发生有潜在关联，可概括为TPOAb/TgAb阳性、临床和亚临床甲减以及临床甲亢均会增加GDM发生风险。这提示，为患有甲状腺疾病的孕妇提供全面的GDM筛查并关注其糖代谢异常，对于改善其妊娠不良结局具有一定的临床价值。

参考文献

1. Luo J, Wang X, Yuan L, Guo L. Association of thyroid disorders with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. Endocrine. 2021 May 13. doi: 10.1007/s12020-021-02712-2.

2. Gu L, Yang J, Gong Y, et al. Lower free thyroid hormone levels are associated with high blood glucose and insulin resistance; these normalize with metabolic improvement of type 2 diabetes. J Diabetes. 2021; 13(4): 318-329.

3. Al-Khaldi A, Sultan S. The expression of sirtuins, superoxide dismutase, and lipid peroxidation status in peripheral blood from patients with diabetes and hypothyroidism. BMC Endocr Disord. 2019; 19(1):19.

4. Carmeli E, Bachar A, Barchad S, et al. Antioxidant status in the serum of persons with intellectual disability and hypothyroidism: a pilot study. Res Dev Disabil. 2008; 29(5): 431-438.

5. Tudela CM, Casey BM, McIntire DD, et al. Relationship of subclinical thyroid disease to the incidence of gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2012; 119(5): 983-988.

6. Yang M, Du C, Wang Y, et al. CD19+CD24hiCD38hi regulatory B cells are associated with insulin resistance in type I Hashimoto's thyroiditis in Chinese females. Exp Ther Med. 2017; 14(4): 3887-3893.

7. Montaner P, Juan L, Campos R, et al. Is thyroid autoimmunity assoc