让时间发挥作用！值得一试的限时进食，到底好在哪儿？

编者按：生物钟的作用不单单在于调整作息，而且与代谢健康以及慢病风险息息相关。过去几年，探索饮食与生物钟相关研究大量涌现。在第81届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，这一话题同样受到关注。在有关限时进食的专题中，多位专家从不同角度对此进行了探讨。

摄食和禁食的时间——调节健康获益的昼夜节律和生物机制

Dorothy D. Sears

亚利桑那州立大学Dorothy D. Sears博士从肥胖与胰岛素抵抗、昼夜节律与摄食、支持摄食时间和健康结局的证据方面进行了介绍。近年来，全球肥胖人数骤增，胰岛素抵抗患者也越来越多，随之而来的是癌症、2型糖尿病（T2DM）、脂肪肝和心血管疾病（CVD）发生风险增加。胰岛素抵抗时，胰岛素作用受损，也与系统性炎症有关，并会导致T2DM发生，也是癌症发生风险的机械性驱动因素。而调节饮食行为可以改变与胰岛素抵抗和炎症相关的疾病风险。昼夜节律受光线、食物和活动/睡眠的影响。昼夜节律紊乱或失调与各种疾病有关，不符合昼夜节律的摄食会扰乱生物钟，并与心血管代谢疾病和癌症发生风险增加有关（图1）。

图1. 进食时间与生物钟不一致的影响

研究表明，夜间进食CVD和T2DM危险因素相关，且会导致睡眠质量变差。而间歇性禁食（IF）能够带来健康益处，其与体重和/或慢性疾病及癌症风险的标志物改善有关，尤其在小鼠研究中证据坚实，人类研究证据也越来越多。在现有人类研究中，3项采用隔日禁食，入选8~30例非肥胖成人，体重下降1%~2.5%，胰岛素降低52%~81%；10项采用改良隔日禁食（如5:2饮食、禁食日摄入25%热量），纳入10~100例超重/肥胖成人，体重下降3%~10%，胰岛素降低13%~37%，甘油三酯降低约20%；另有多项研究探讨了宗教禁食（如斋戒），短暂改善血脂和血糖水平。与标准节食相比，数小时清醒禁食不会导致更多体重下降。因此，饮食需要与生物钟一致，也就是限时进食（TRF）或延长夜间禁食时间。

小鼠研究表明，TRF在不改变热量摄入的情况下能够降低体重和体脂并改善代谢，还可降低乳腺肿瘤生长。人类TRF研究约有9项，每项纳入近30例患者，大多数饮食与昼夜节律一致，观察到多种代谢获益，包括适度减重。人群研究也表明延长夜间禁食的好处，包括改善血糖控制和降低炎症水平。

Sears总结，越来越多的证据表明，夜间禁食时间短和夜间摄食与心血管代谢疾病和癌症风险有关。每天在生物钟的“睡眠”阶段禁食与改善代谢和乳腺癌预后有关。因此，尽量减少晚上进食和日落后的食量。当然，还需要效力更强的随机对照试验来验证禁食和/或TRF的干预措施。基于循证的促进健康和进食时间相关信息可能对公共健康有重大益处。

机体对限时进食的代谢反应

Amandine Chaix

美国犹他大学Amandine Chaix博士讲到，生物钟和营养平衡之间存在密切联系。在营养平衡中也存在着节律，如清醒与睡眠、能量储存与利用、摄食与禁食。生物钟系统存在于几乎所有生命形式中，饮食可以独立于中枢神经系统影响肝脏等周围生物钟。

昼夜节律失调及相关疾病包括遗传干扰（如Mtnr1b、Cry2基因，生物钟突变动物模型）和行为干扰（轮班工作、夜间灯光、睡眠中断、高热量食物等）两方面。那么，TRF在代谢稳态中发挥了怎样的作用？Chaix博士2014年发表的一项研究改变饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的饮食模式，结果发现，在不改变热量摄入的情况下，TRF减弱各种致胖饮食引起的代谢性疾病，且益处与禁食时间成正比。即使TRF因随意进食而暂时中断，保护作用仍维持不变。TRF稳定并逆转已存在肥胖和T2DM小鼠的代谢性疾病进展。

其实，TRF促进代谢健康，无论分子生物钟是否存在。Chaix团队正在开展的一项观察TRF年龄和性别依赖性结局的研究发现，TRF可以预防雄性小鼠体重增加、体脂聚集，且与年龄无关，但对雌性小鼠的体重增加和肥胖无影响；此外，TRF可以预防肝脏中异位脂肪沉积、改善葡萄糖调节，且与年龄和性别无关。

Chaix总结，生物钟作为一个治疗靶点，我们除了关注吃什么之外，还要关注何时吃。当然，从临床前和转化研究角度来看，关于TRF还有许多悬而未决的问题。

间歇性禁食对健康、衰老和疾病的影响

Leonie Heilbronn

澳大利亚阿德莱德大学Leonie Heilbronn博士报告，热量限制（CR）饮食能够降低小鼠老龄相关的病理改变并延长其寿命。研究发现，CR下的小鼠会自行施加摄食的时间限制。动物研究表明，隔日禁食会增加小鼠寿命，但对体重的影响很小。隔日禁食在多种临床前模型中显示出具有多效代谢益处和延长寿命的作用，如心血管和神经保护、改善胰岛素敏感性、刺激自噬、延缓癌症恶化、诱导白色脂肪组织棕色化。研究发现，对没有肥胖的人来说，隔日禁食可以减轻体重，改善健康状况。

IF有多种形式，包括隔日24h完全禁食（禁食日摄入约500 kcal热量的改良ADF）、每周禁食3天，或禁食2天即5:2饮食（禁食日摄入约500 kcal热量），而限时饮食（TRE）指每天饮食限制在6~10小时内，模拟禁食饮食则指每月有5天低热量和蛋白质饮食。研究发现，CR和改良ADF在持续12个期间能够降低体重，并改善血糖控制和心血管健康（图2）。

在比较IF与CR方面，已有14项研究发表。其中，10项显示出减重方面的差异，13项纳入了健康肥胖受试者，几乎所有研究都在禁食日摄入约500 kcal热量。研究发现，在相同的短期能量不足情况下，IF在减轻体重（图2）和降低CVD风险指标方面比CR更有效。在禁食日，IF能够诱发短暂的胰岛素抵抗。这可能是一种生理机制，但观察到肌肉中脂质沉积标志物短暂增加，这些有待进一步研究。在没有CR的情况下，尽管观察到IF具有心脏保护获益，但也会短暂升高胰岛素和葡萄糖水平。这些研究强调了在将推荐付诸临床实践之前，还需要开展长期研究来进一步探讨IF相关结局，还有很多问题有待解决。

图2. IF在减轻体重方面更有效

药物代谢和时机

Manjunath Pai

密歇根大学Manjunath Pai博士回顾了药物剂量开发路径，描述了可能影响剂量的代谢和排泄（ADME）对时间的影响，并提供了应用实例。他指出，昼夜节律会影响几种药物的药效和毒性终点的药代动力学/药效学。由于ADME特性的复杂性，加上生物途径之间广泛的串扰和反馈循环，不太可能确定通用的给药建议，未来需要一个整合的系统药理学方法来连接这些复杂的生理和药理学途径。在实践中应用这些原则时，实用的剂量考虑（确保服药依从性）应发挥突出作用。

TRE如何、为何会导致人类体重下降？

Courtney M. Peterson

阿拉巴马大学伯明翰分校Courtney M. Peterson博士结合临床试验结果和实践考量，分析了TRE导致体重下降的方式和原因。

她介绍，TRE是指将每天的摄食时间窗限定在≤10~12小时，从而延长禁食时间（图3）。研究显示，TRE的获益与每天禁食时长成正比，每周7天中坚持5天TRE和每天坚持TRE的效果一样；无论是否减少热量摄入，均可采取TRE。2007年第1项人类TRE研究开展，而2015年发表的研究中首次使用TRE这一术语。目前，在人类中已经开展30余项TRE研究，摄食时间窗在4~11小时，大多为小样本初步研究或单臂研究，只有4项随机对照研究中每组受试者人数≥25例，研究持续时间几乎均≤3个月。Gabel等人的研究纳入23例超重成人，每天摄食时间限制在10 am~6 pm的8小时内，持续12周，平均每周坚持5.6天，结果发现TRE能够使患者体重显著降低。多项研究发现，TRE降低体重幅度在1%~4%。对23项研究的系统回顾显示，TRE平均减重3%。迄今关于TRE规模最大的一项研究是在271例中国NAFLD患者中开展的，发现TRE能明显降低体重。另一项规模次之的研究（n=116）表明，采用不吃早餐的TRE并未优于三餐都吃。关于TRE对体脂和瘦体重的影响，现有研究结果不一。

图3. TRE简介

为何TRE可能降低体重？研究发现，TRE并不影响能量消耗，但会降低饥饿感，改善胃饥饿素等食欲激素，还可能改善心血管代谢健康（图4）。较早TRE可以增加脂肪氧化，改善胰岛素敏感性和分泌、血压和氧化应激。而较晚TRE可能会使心血管代谢健康恶化。

图4. TRE改善心血管代谢健康

Peterson总结，即使与持续CR相比，通过减少饥饿感，TRE可以促进适度减重（1%~4%）。TRE可以改善血糖控制、血压和氧化应激，而不依赖于CR。TRE的效果可能取决于处于一天的时间，越早越好。TRE依从性佳（大约5~6天/周）；若无法依从，则需明确原因和障碍。最好每天的时间窗为8~10小时。当然，在得出最终结论之前需要更大规模的试验来观察TRE获益。