ADA/CDS联合论坛：研讨肥胖等代谢性疾病的新机制与新靶点

编者按：全球范围内，肥胖及其诱发的糖尿病等代谢性疾病呈爆发趋势。因而，关于肥胖的潜在机制引起越来越多的关注，也一直是学者们探索的热点。美国东部时间2021年6月26日，美国糖尿病协会（ADA）/中华医学会糖尿病学分会（CDS）联合研讨会在去年ADA杰出科学成就奖得主华人专家林建谍博士主持下，新墨西哥大学健康科学中心生物化学与分子生物学系刘美莲博士、中国科学院上海营养健康研究所郭非凡博士、北京协和医院于淼博士、复旦大学中山医院内分泌科李晓牧博士就肥胖等代谢性疾病的新机制与新靶点相关话题进行了精彩报告。

肥胖和炎症中的脂肪细胞信号

刘美莲

实际上，脂肪组织是一种高度活跃的代谢组织和内分泌腺，能够调节代谢、能量平衡等，与代谢疾病有着密切联系。近来，关于脂肪组织参与肥胖等代谢性疾病的最新研究不断涌现，如寒冷刺激、间歇性禁食等过程涉及脂肪组织内的细胞信号转导。

Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2s）存在于脂肪组织中，在脂肪产热调节中发挥关键作用。最新研究解释了其潜在激活机制，即IL-33（一种有效的ILC2激活剂）通过TAK1，使AMPK的Thr172位磷酸化，从而通过反馈机制来抑制IL-33诱导的NF-κB活化和IL-13产生，进而促进棕色脂肪的生成和产热。

在寒冷诱导下，脂联素缺失会促进能量消耗和适应性产热。研究显示，应用脂联素或脂联素受体激动剂能够逆转因脂联素缺乏引起的能量消耗增加。在这一过程中，AMPK被激活，IL-33-NF-κB信号减弱（图1）。由此表明，脂联素是脂肪组织中ILC2功能的负调节因子。

图1. 寒冷诱导下，脂联素缺失会促进能量消耗和适应性产热的机制

众多临床研究已经证实，间歇性禁食对改善肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤等疾病获益显著。从机制上看，间歇性禁食可在表皮白色脂肪组织细胞中诱导环氧化酶-2（COX-2）产生，再以前列腺素（PGs）为介质通过钙离子-钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）刺激脂肪组织调节性T细胞（Treg）增殖，进而改善胰岛素敏感性，产生代谢获益（图2）。

图2. 间歇性禁食减少脂肪、抗炎的机制

氨基酸与脂质代谢稳态

郭非凡

据统计，全球超重成人已逾10亿、肥胖成人已逾6.41亿；而我国超重成人超过2亿，肥胖成人超过9000万。众所周知，肥胖与众多疾病密切相关，尤其是冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、糖尿病、脂肪肝、癌症。但是，其机制尚不明确。

前期动物研究显示，必需氨基酸亮氨酸缺乏饮食可以促进小鼠白色脂肪褐脂化，表明亮氨酸缺乏可减少脂肪。这可能由于白色脂肪组织（WAT）内激素敏感性脂肪酶介导的脂质动员增强；褐色脂肪组织（BAT）内解偶联蛋白1（UCP1）表达水平增加，产热耗能增强（图3）。

图3. 亮氨酸缺乏导致白色脂肪棕色化的机制

进一步探索发现，中枢神经系统杏仁核PKC-δ神经元活性增强，通过调控GCN2/ATF4等信号通路，激活交感神经传至脂肪组织，促进白脂褐脂化的发生。通过化学遗传学技术特异抑制PKC-δ神经元活性，可以阻止亮氨酸缺乏引起的白脂褐脂化。通过敲减PKC-δ神经元中的GCN2和ATF4，也可恢复亮氨酸缺乏引起的白脂褐脂化。通过特异激活GCN2下游ATF4，也可逆转GCN2对褐脂化调控的作用。

总的来说，本研究最大亮点是发现亮氨酸缺乏引起白脂褐脂化的机制——通过中枢杏仁核PKC-δ神经元中GCN2/ATF4信号来激活神经元活性，进而激活交感神经，促进白脂褐脂化。这对于深入了解营养、中枢神经系统和脂质代谢的相互作用具有重要意义，并为白脂褐脂化的研究和应用提供更多的理论基础和探索方向。

宫内环境对代谢综合征的潜在影响

于淼

随着对糖尿病发病机制认识的不断深入，生命早期不良营养环境（包括孕期肥胖、营养不良或过剩以及妊娠糖尿病等）在糖尿病发病中的作用受到越来越多的重视。2008年一项临床队列研究显示低出生体重与代谢综合征相关，首次证实了中国人群的“代谢记忆”。其后，动物研究表明，不利的宫内环境会导致后代发生代谢紊乱。这背后的机制可能与表观遗传学、肠道菌群等密切相关。

表观遗传学在“代谢记忆”中起重要作用。多个生命早期不良营养环境的跨代动物模型发现，雌鼠妊娠期和哺乳期高脂饮食和低蛋白饮食可导致子代在生命早期出现糖耐量异常、胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低等。进一步相关机制研究发现，雌鼠高脂/低蛋白饮食可通过调节PPAR及MAPK通路、影响肠道菌群构成及表观遗传学机制[如影响基因（如POMC）甲基化程度]等多种途径影响子代的糖脂代谢（图4）。

图4. 表观遗传学在“代谢记忆”中起重要作用

肠道菌群在母亲肥胖对后代的代谢影响中发挥作用。母体肥胖作为一种有害的宫内环境，会影响微生物的定植，增加后代发生代谢性疾病的风险。妊娠期间母体肥胖可导致肠道菌群组成及多样性的改变。研究表明，肠道菌群可能参与胎儿代谢的重新编码，母体肠道菌群影响后代的代谢表型。也就是说，对于后代免疫/代谢功能及未来健康至关重要的微生物群可能在出生前就已经建立。

β细胞功能与糖尿病

李晓牧

β细胞在糖尿病发生发展过程中起着至关重要的作用，其数量受损或功能障碍会导致血糖波动。线粒体代谢是葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）的关键。而胰腺β细胞中的转录因子p53具有诱导DNA双链断裂、诱导β细胞凋亡、抑制细胞增殖和干扰细胞分裂的作用。

动物实验表明，抑制负调控因子MDM2可激活β细胞中的p53，继而GSIS受损，小鼠葡萄糖耐量减低。进一步探寻其机制发现，MDM2-p53-丙酮酸羧化酶（PC）信号轴发挥了重要作用，p53激活可抑制线粒体PC表达，导致三羧酸循环（TCA）中间产物草酰乙酸和NADPH的产生减少，氧耗减少。若恢复PC表达，GSIS和线粒体代谢均可逆转（图5）。该研究表明，MDM2-p53-丙酮酸羧化酶信号轴连接了线粒体代谢、胰岛素分泌和葡萄糖稳态，为糖尿病治疗提供了新靶点。

图5. MDM2-p53-丙酮酸羧化酶（PC）信号轴

结语

从基础到临床，关于肥胖、糖尿病等代谢性疾病的研究层出不穷。期待这些新研究、新突破能够更好地指导临床，从本质上攻克代谢性疾病。