糖尿病疼痛难忍，怎么办？

编者按：2021年美国临床内分泌医师协会（AACE）年会上，美国阿肯色州大学医学院神经外科Erika A. Petersen教授报告了其团队最新研究成果：10 kHz高频脊髓刺激（SCS）治疗可以有效缓解糖尿病痛性神经病变（PDN）患者的疼痛。该研究结果同步发表在JAMA Neurology杂志上。

研究背景

大约20%的糖尿病患者会出现PDN，临床表现为持续进行性的慢性神经性疼痛。疼痛部位常从足趾起始，随后双侧对称性扩展，呈套袜状分布并逐渐影响到足部和下肢，偶尔也可累及双手。疼痛性质多样，包括双侧皮肤烧灼样疼痛、刺痛或电击痛、行走痛（常描述为赤脚走在热沙上）等，甚至轻微触碰就可引起重度疼痛。PDN症状常于夜间加重，导致患者无法入睡，严重影响患者生活质量，甚至导致抑郁。另外，抑郁可进一步加重神经病理性疼痛。

很多药物被用于治疗PDN，包括神经性止痛药（如加巴喷丁类）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、阿片类药物及局部用药等。但是，临床实践和多项随机队列研究均证实这些药物的疗效有限，且不良反应发生率很高。例如，加巴喷丁胺会增加患者呼吸抑制的风险 。临床研究也证实，超过60%的患者在6个月内停用加巴喷丁或普瑞巴林，通常这些患者没有替代疗法可以选择，这意味着其进行性神经性疼痛无法缓解。

脊髓刺激（SCS）疗法被用于治疗慢性顽固性疼痛已经有40多年历史。其基本原理是：当神经系统中的大型神经纤维有电生理活动时，会抑制周围小神经纤维的电生理功能。神经解剖学研究表明，疼痛信号由小型神经纤维传导。通过植入外源性电极刺激脊髓的大型神经纤维，可以抑制传导疼痛信息的小型神经纤维的电生理功能，从而抑制疼痛信息的传导，达到减缓疼痛的目的。事实上，很多临床研究及临床实践已经证实SCS治疗可以有效缓解慢性顽固性疼痛。

从1996年起，陆续有了低频SCS用于治疗DPN的临床报道，研究者发现SCS可以有效缓解DPN的疼痛。但是，这些研究通常样本量小或为观察性研究，并不能成为强有力的循证医学证据。近期，有观察性研究发现，与低频SCS相比，高频SCS在有效缓解疼痛的同时不引起感觉异常。基于这些背景，研究者设计了一项大样本、多中心、随机对照试验，观察10 kHz高频SCS对于缓解PDN疼痛的疗效和安全性，期待可以为临床决策提供足够的循证医学证据。

研究方法

在这项研究中，研究人员招募了216 例PDN病程1年以上且药物治疗疼痛效果欠佳的2型糖尿病患者。具体疼痛标准为：依据10 cm视觉模拟评分表（VAS）下肢疼痛强度达到≥5 cm。排除标准：上肢疼痛≥3 cm（VAS），每日吗啡用量>120 mg，HbA1c>10%，BMI>45 kg/m2。

受试者以1:1比例被随机分配至SCS治疗组（10 kHz SCS+常规药物治疗，n=113）或CMM组（常规药物治疗，n=103）。

主要终点：疼痛（VAS评估）减轻50%以上同时神经功能没有恶化的患者比例。次要终点：VAS评估的疼痛水平、神经系统检查、健康相关生活质量问卷和6个月内的HbA1c（流程见下表）。

研究结果及结论

疼痛的改善程度：两组患者基线时各项临床特征均衡，SCS治疗组和对照组的平均VAS疼痛评分分别为7.6 cm和7.0 cm。在6个月随访中，CMM组的平均VAS疼痛评分和基线相比没有变化，SCS治疗组从基线的7.6 cm降至1.7 cm（见下图B）。

SCS组在治疗1个月后，达到终点事件（疼痛缓解50%以上，没有神经功能受损）的比例是79%，3个月时为89%，6个月时为85%。CMM组则一直波动在5%范围。另外，CMM组VAS疼痛评分≤3 cm的比例维持在5%左右的低水平，而SCS组波动于70%~85%。治疗效果在两组之间存在明显差异（见下图A）。

疼痛加剧：CMM组93例患者中有48例（52%）疼痛加剧，而联合治疗组87例中只有2例（2%）（见下图C）。

同时，研究者在6个月神经系统检查时发现，92例CMM组患者中有3例神经功能改善（3%），84例SCS患者中有52例得到改善（62%），差异达58.6%（95%CI：47.6%~69.6%，P<0.001）。

PDN患者的生活质量评分、睡眠评分在SCS组均有明显改善，在CMM组则无差别。两组间的HbA1c不存在明显差异。

研究结论：10 kHz SCS可以有效缓解难治性PDN患者的疼痛，同时改善神经功能。

研究价值和不足

该研究是目前为止关于SCS治疗PDN的最大规模随机对照研究，可以为PDN临床治疗指南的制定提供Ⅰ级证据，具有很重要的临床价值。

该研究除了发现SCS可以有效缓解PDN疼痛以外，意外发现很大比例患者神经功能改善，具体机制不明，考虑可能与SCS改善患者脊髓的血液循环，或者和表皮神经纤维密度改变有关，这仍需进一步研究。目前，该研究仍在继续随访中，计划总随访时间为24个月。

该研究仍有一些缺陷。因为SCS需要做植入手术，所以无法做到双盲，很难完全避免安慰剂效应。另外，SCS对于PDN治疗的长期疗效仍需观察。

参考文献：Petersen E, Stauss T, Scowcroft J, et al.Sustained benefits for 10 kHz spinal cord stimulation treatment of painful diabetic neuropathy – six month results from a multicenter randomized controlled trial. JAMA Neurol. Published online April 5, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.0538