关注女性不同生理时期甲状腺功能的变化

编者按：每年的5月25日所在的周是“国际甲状腺知识宣传周”，是由国际甲状腺联盟 ( TIF , Thyroid Federation International ) 发起的全球范围内的甲状腺健康知识宣传活动。国际甲状腺联合会主席Ashok Bhaseen说：“国际甲状腺知识宣传周已进入第13个年头，今年我们将特别关注孕妇在孕前、孕中及产后的甲状腺疾病和碘缺乏症，以便识别症状并了解对胎儿的影响。”人们之所以特别关注孕妇，除了甲状腺功能异常疾病本身对胎儿的影响，还因为女性的发病率明显高于男性，这和其所经历的特殊生理时期及免疫的性别差异有关。本文将阐述甲状腺功能在女性特殊的生理过程中的变化。

本文要点：

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自身免疫性甲状腺病在女性中发病率较高。

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甲状腺功能检查结果需要结合女性不同的生命阶段特点来解读，其中包括妊娠和衰老。

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自身免疫性甲状腺病可能会导致甲状腺激素储备减少，怀孕期间补充甲状腺激素的TSH阈值应降低。

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TSH随着年龄的增长而增加，老年妇女补充甲状腺激素的TSH阈值需要相应提高。

女性甲状腺功能异常比男性更为常见

甲状腺功能异常在女性中更为常见，主要归因于免疫的性别差异。80％以上患有急慢性甲状腺炎并导致甲状腺功能减退的患者都被检测出甲状腺自身抗体，同时发现甲状腺内B细胞和T细胞浸润，这些都符合自身免疫炎症的表现。

常见的甲状腺自身抗原有：促甲状腺激素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(TG)、甲状腺过氧化物酶(TPO)等。它们产生的自身抗体分别为：促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。其中TGAb较少见，其与甲状腺功能障碍的相关性也较低；TRAb在Graves病中具有致病性；TPOAb是一个高度敏感但是特异性较低的甲状腺抗体，有时可以在患其他自身免疫性疾病且无甲状腺功能异常的患者中检测到。

美国的一项流行病学调查发现：在青少年中进行TPOAb检测，男孩的检测阳性率为3%，女孩是7%；80岁以上男性的检测阳性率为12％，而女性为20%；在每个年龄段，女性被检测出TPOAb阳性的几率几乎都是男性的两倍。

妊娠时期:甲状腺激素需求增大，需要密切关注、及时补充

妊娠期间，机体激素水平发生了一系列变化：胎盘脱碘酶增加了甲状腺激素的代谢；雌激素水平上升刺激合成更多的血清甲状腺结合球蛋白（TBG），TBG结合更多的游离的甲状腺激素形结合甲状腺激素。因此，从怀孕的头三个月开始，机体对甲状腺激素的需求量就开始增加了。胎盘分泌的β人绒毛膜促性腺激素可以直接作用在TSH受体，刺激分泌甲状腺激素，从而有助于满足这一需求。由于孕期TBG水平较高，检测出的总甲状腺素水平通常升高，所以游离甲状腺素、TSH是孕期评价甲状腺功能比较准确的指标。甲状腺功能异常与不孕症和早孕流产有关。

对于孕期妇女的建议：

1. 对于甲状腺激素储备减少的女性（例如，存在缺碘或自身免疫性疾病），建议孕前开始服用含150 μg碘化钾的孕妇维生素，并一直持续到哺乳结束。
2. 对于有甲状腺功能异常危险因素的女性，建议在怀孕之前和妊娠期间进行TSH检测。对于妊娠期间发现TSH升高的女性，应进一步检测患者的相关抗体，评估甲状腺激素储备的情况。
3. 美国甲状腺协会建议：对于TPOAb 阳性的女性，TSH的治疗阈值是>4 mIU/L；对于TPOAb 阴性的女性，TSH治疗的阈值是>10 mIU/L。治疗目标应维持TSH<2.5mIU/L。
4. 对于已经在接受左甲状腺素治疗的孕妇，大多数在怀孕的前三个月初期就需要增加甲状腺激素剂量。建议在妊娠试验结果呈阳性时，就逐渐增加左甲状腺素的剂量，增加量大约为总剂量的28％，根据患者的TSH水平调整。同时，在妊娠20周后，建议每4周检查一次TSH水平直至妊娠30周。

约有5％的孕妇在分娩后发生产后甲状腺炎，即使在一年后，仍有一半妇女会持续存在甲状腺功能减退。产后自身免疫性疾病发病率的增加应归因于免疫系统的反弹。因为在生理情况下，机体在怀孕期间会抑制自身的免疫反应以保护胎儿，妊娠结束后这种免疫抑制也相应解除了。同样情况可以在患有Graves病的孕妇中看到，通常孕妇在整个怀孕期间所需要使用的抗甲状腺药物的剂量较低，但是在分娩后所需剂量增加。因此，有Graves病疾病史的妇女在怀孕期间应检测甲状腺相关抗体。

产后建议：在怀孕期间增加左甲状腺素剂量的孕妇应在分娩后恢复到孕前剂量；而在怀孕期间开始使用50μg及以下左甲状腺素的孕妇在产后可以完全停药。

TPOAb不影响女性的生育能力

研究者发现在不育或者是有早期流产史的女性中TPOAb的阳性率高于正常水平，这引发了人们对于甲状腺自身免疫是否会影响女性生殖健康的关注。但是，临床随机试验发现：如果在妊娠早期补充足够的甲状腺激素，TPOAb阳性对孕妇的妊娠结局没有影响。TPOAb可能仅仅预示着甲状腺炎症增加，而不会直接导致妊娠不良结局。

围绝经期：甲状腺激素需求下降

围绝经期和孕期一样，体内激素水平发生了剧烈的变化。在围绝经期，雌激素水平降低导致TBG产生减少，需要和TBG结合的甲状腺激素需求下降。目前临床上仍缺乏大规模的40~60岁女性甲状腺激素水平的数据，这种甲状腺激素需求的减少是否改变了TSH水平目前尚不清楚。

围绝经期女性常出现疲劳和体重增加等非特异性的症状，这使得在这个人群中TSH的检测率明显增加。鉴于TSH自发性升高的概率很高，临床处理单纯的TSH水平偏高的患者时，在用药前应该复查：对于TSH<15 mIU/L的患者，应该在1~2周后进行复查；对于TSH≥15 mIU/L的患者，建议在1~3个月后对TSH水平进行复查。

此外，如果在补充甲状腺激素以后，患者的症状没有改善，应寻找是否存在其他病因；对于起始治疗前TSH<7 mIU/L的患者，应该考虑停用左甲状腺素。

老年妇女：存在生理性TSH水平偏高

无论是否有TPOAb，患者的TSH都会随着年龄的增长而升高。随着女性的预期寿命增加，常可以看到老年女性TSH水平轻度升高，这可能是正常情况。在健康的老年人中，下丘脑和垂体对诸如慢性炎症或昼夜节律改变等生理性应激源的反应，也可以引起TSH水平的上升。

观察研究数据表明，当TSH水平为4.5~7 mIU/L，不采取治疗措施不会产生不良后果。另外一项针对中位TSH为5.8 mIU/L的65岁及以上老年人进行的随机试验未发现患者从治疗中获益。此外，过量的左甲状腺素剂量增加了患者心律失常和骨折的风险。因此，对于老年女性，在使用左甲状腺素治疗之前，应慎重考虑TSH升高的程度和持续性。

结 论

女性特殊的生理过程直接影响了甲状腺功能。临床处理女性甲状腺功能异常时需要考虑其所在的生理时期。妊娠期间甲状腺激素需求量大，甲状腺功能不足可以影响胎儿发育。因此，对于有甲状腺疾病风险的女性建议在孕前就及时补充碘剂，定期检测TSH，对于TSH偏高的孕妇应及时补充甲状腺激素。围绝经期的妇女甲状腺激素需求量下降，且容易出现疲劳等非特异性症状，对于单纯TSH偏高患者应该复查后决定是否用药。老年女性存在生理性的TSH水平轻度偏高，过量的甲状腺腺素增加其他疾病风险，因此应该慎重决定是否补充甲状腺素。

参考文献：Jennifer S. R. Mammen, MD, PhD1;et al. Autoimmune Thyroid Disease in Women, JAMA. Published online May 3, 2021. doi:10.1001/jama.2020.22196