一文了解：糖尿病治疗新靶点——葡萄糖激酶

20世纪60年代，葡萄糖激酶（GK）分别在肝脏和胰岛中被发现。自2001年公开GK激活剂药理学基础以来，GK药物靶点成为糖尿病领域新药研发热点。2020年，美国宾夕法尼亚大学生物化学和生物物理学教授Franz Matschinsky因其在GK研究中的卓越贡献，被授予内分泌界的国际大奖——“Rolf Luft”奖，其主要贡献包括：1）发现GK作为葡萄糖传感器，在血糖稳态调控中发挥着核心作用；2）推动GK激活剂进入III 期临床（HMS5552）。2021年5月15日，在第九届亚太糖尿病、肥胖和高血压从辩论到共识（CODHy AP）大会期间，在由南京鼓楼医院朱大龙教授担任主席、复旦大学附属中山医院李小英教授发表的主题演讲中，深入探讨了糖尿病治疗的新靶点GK。

朱大龙

李小英

认知GK：血糖稳态系统的葡萄糖“传感器”

1血糖调控核心器官细胞内的葡萄糖代谢由GK启动

葡萄糖激酶（GK）属于己糖激酶，是葡萄糖进入细胞内代谢的第一个关键酶和限速酶。葡萄糖经由细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUT）进入细胞内，首先在GK作用下将葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，因而对细胞内葡萄糖摄取和利用非常重要。

GK主要分布在胰腺、肝脏、肠道及下丘脑、垂体，这些血糖调控核心器官在机体血糖稳态调控系统中担任了第一道屏障的作用。GK作为血糖调控核心器官细胞内的第一个关键酶，也是糖酵解通路的关键酶。葡萄糖进入细胞后，由GK启动细胞内葡萄糖代谢/利用通路，将葡萄糖信号转化成器官效应信号。

其具体过程如何实现呢？以β细胞为例，在胰岛β细胞中，GK能适时调控胰岛素释放的机制是：1）当细胞内葡萄糖浓度升高，GK激活将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸；2）葡萄糖-6-磷酸进入糖代谢过程，产生ATP；3）细胞中ATP/ADP的比值升高，对ATP敏感的KATP通道关闭，外流的K+减少，电压门控的Ca2+通道开放，Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度上升；4）促进胰岛素通过胞吐作用释放到细胞外。

因此, GK被异常浓度的葡萄糖“激活”， 进而调控了所在胰腺、肝脏和肠道等器官的控糖激素分泌和糖原合成/分解等，异常的葡萄糖水平随之被纠正，从而维持血糖稳态。

图1. 血糖调控核心器官细胞内的葡萄糖代谢由GK启动

2GK活性受葡萄糖浓度调节

GK可感知葡萄糖的浓度，与葡萄糖浓度呈现正向协同反应。GK存在3种不同构象，随着葡萄糖浓度的变化而转变，从而调节GK活性。当葡萄糖浓度低时，GK处于非活性超开放构象（活性低）；当葡萄糖浓度正常时，GK呈活性开放构象；当葡萄糖浓度升高时，GK处于活性闭合构象，此时处理葡萄糖的酶活性最强。

3CK独具两大特征，担任葡萄糖传感器角色，参与血糖稳态调节

GK因其独具以下两大酶动力学或生理特征[1,2]，在机体担当血糖调控系统的葡萄糖传感器，对维持血糖稳态起关键作用：

• 酶反应依赖葡萄糖浓度变化，对高血糖敏感
• 酶反应不可逆，其活性不受代谢产物抑制

葡萄糖传感器决定细胞对葡萄糖的感应能力，做出血糖调控响应，保持血糖稳态。那么，GK在人体内是如何发挥传感器作用，维持血糖稳态的呢？

在葡萄糖稳态调控系统中，GK是葡萄糖传感器，效应器官是胰腺、肝脏、肠道和大脑，胰岛素、胰高血糖素、肝糖原、GLP-1等则是执行稳态调控任务的效应信号。当葡萄糖浓度变化时，GK感知葡萄糖浓度变化，将葡萄糖信号转换为各器官或组织响应，各血糖调控核心器官随葡萄糖水平的变化而相应发挥协同作用，保持血糖稳态。如果传感功能受损，系统随葡萄糖自动调控能力也相应受损。

由此可见，实现血糖稳态的关键是葡萄糖传感器GK与血糖调控核心器官协同作用的结果（图2）。

图2.实现血糖稳态的关键是GK与血糖调控核心器官协同作用

GK激活剂——糖尿病治疗的新武器

研究显示[3,4]，T2DM患者中胰岛细胞中GK mRNA表达显著下降，胰岛素分泌失常，与葡萄糖耐量正常组相比，T2DM患者肝细胞中GK的表达量降低。GK表达量越低，患者的糖化血红蛋白（HbA1c） 和空腹血糖水平就会越高。在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究[5,6]中也发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50%。

GK激活剂作为葡萄糖激酶激活剂，可以增加GK对异常葡萄糖的敏感性，同时激活机体自身血糖调控系统，通过血糖调控核心器官的协同工作，重塑血糖稳态。那么，GK激活剂是如何作用于GK的呢？GK激活剂的工作模式是稳定GK活性，GKA的结合位点仅在活性开放或闭合构象时存在，超开放构象中不存在。GK激活剂与GK结合，阻止了GK返回到非活性超开放构象，将GK锁定在快速循环模式，从而稳定GK活性。GK激活剂与活性闭合构象的GK特异性结合，使体内活性闭合构象的GK变多，整体GK 活性增强。

目前，第一个GK激活剂 HMS5552（多扎格列艾汀[dorzagliatin]）已于2017年进入关键的临床试验。糖尿病大鼠研究[7]显示，多扎格列艾汀显著修复胰岛功能，提升β细胞数量至75％正常值，显著提高肝脏GK表达，恢复到正常表达量的80％。一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲安慰剂对照研究[8]显示，与安慰剂组相比，新诊断T2DM患者中，经过24周多扎格列艾汀治疗，患者HbA1c较基线降低1.07％（P＜0.0001）。4月23日，多扎格列艾汀递交的新药上市申请已正式获中国国家药品监督管理局受理。多扎格列艾汀成为全球范围内首个提交新药上市申请的葡萄糖激酶激活剂类（GKA）糖尿病治疗药物，并有望在中国首先上市。

总结

GK是细胞内葡萄糖代谢的关键酶和限速酶，主要分布在胰腺、肝脏和肠道等调控血糖的核心器官，担任葡萄糖传感器的角色。当血糖水平异常变化时，负责启动各器官的响应，对血糖稳态调控起重要作用。目前，针对GK靶点的糖尿病治疗新药研发已获重大突破。通过改善GK来重塑血糖稳态，或将成为T2DM治疗的新机制。

参考文献

1.Franz M Matschinsky. Curr Diab Rep. 2005 Jun;5(3):171-6.

2.John E Wilson. J Exp Biol. 2003 Jun;206(Pt 12):2049-57.

3.Changhong Li, et al. J Biol Chem. 2013 Feb 8;288(6):3938-51.

4.Rebecca A Haeusler, et al. Mol Metab. 2014 Dec 18;4(3):222-6.

5.J F Caro , et al. Horm Metab Res. 1995 Jan;27(1):19-22..

6.J N Clore, et al. Diabetes. 2000 Jun;49(6):969-74.

7.Ping Wang, et al. J Diabetes Res. 2017;2017:5812607.

8.Hua Medicine for 2020 ADA Scientific Sessions.