太神奇了！有它在，大吃大喝也不耽误代谢健康

编者按：相信“管住嘴，迈开腿”这句话是不少朋友的减肥座右铭，超重或者肥胖不仅会造成形体问题，更重要的是会增加人们罹患糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病的患病风险和不良预后。但是长期保持健康饮食非常考验“吃货们”对美食的脆弱意志力。近日，瑞典卡罗林斯卡研究院的研究人员发表在Science Advances杂志上一篇题为“Lowering apolipoprotein CIII protects against high-fat diet–induced metabolic derangements”的研究表明，通过用反义寡核苷酸（AON）降低载脂蛋白CIII（apoCIII）水平，可以逆转高脂肪饮食对小鼠造成的代谢紊乱。好神奇，有木有？读完这篇文章再去大吃大喝吧~

apoCIII是何方神圣?

apoCⅢ主要存在于极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）及乳糜微粒（CM）中。它有抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）及肝细胞膜apoE受体的功能，在调节VLDL及CM的分解代谢中起重要作用。众所周知，apoCIII循环水平升高与高甘油三酯血症和心血管疾病有关。大规模的流行病学研究表明，CIII基因丧失后的功能突变会降低心血管疾病的发生，而CIII基因变异导致载脂蛋白表达水平的增加与非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肝胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)有关。此外，胰岛素会抑制apoCIII基因的表达，而在T2DM、高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗等情况下，apoCIII基因表达增加。

研究介绍

反义寡核苷酸(AON)是一类通过序列特异地与靶基因DNA或mRNA结合而抑制该基因表达。由于ApoCIII的缺失是有害的，因此研究人员用ASO治疗旨在降低ApoCIII的水平而不是完全抑制它。

该实验将8周龄小鼠分为3组，共有2组小鼠接受高脂饮食（HFD），其中，1组小鼠接受HFD喂养10周后开始AON治疗，而另一组小鼠从开始喂高脂饮食的同时开始接受腹膜内注射反义寡核苷酸，从而防止apoCIII的增加。第3组小鼠接受正常饮食作为对照组。实验期间，3组小鼠的活动量没有明显差异。

实验结果

➤apoCIII可改善HFD小鼠的代谢状态

研究人员发现，从一开始就直接同时接受HFD和AON治疗的小鼠身体代谢与正常饮食的对照小鼠相同。而在开始AON治疗之前已经食用HFD 10周的动物出现了肥胖、胰岛素抵抗并且患有肝脂肪变性，但在注射AON4周后出现了apoCIII的减少、葡萄糖代谢，体重和肝脏形态均恢复了正常。

➤降低apoCIII水平会激活棕色脂肪组织

实验证明在喂食高脂肪饮食期间对ApoCIII的干扰激活了小鼠体内的脂肪酶，从而增加了肝清除率和脂质从循环中的分解代谢。此外，降低ApoCIII水平还可以刺激棕色脂肪（BAT）中脂蛋白脂肪酶的活性，用ASO治疗的小鼠显示出有更高代谢活性的棕色脂肪。因此，apoCIII水平下降会降低高脂饮食带来的脂肪堆积。

➤降低apoCIII水平会改善胰岛素抵抗、减少糖异生

ASO治疗4周后，研究人员对小鼠进行了腹腔葡萄糖耐受试验(IPGTT)、腹腔胰岛素耐受试验(IPITT)以及葡萄糖刺激胰岛素分泌试验，结果显示葡萄糖代谢稳态和胰岛素耐受性得到改善。此外，血浆脂联素是一种胰岛素敏感性的标记，研究人员测量发现所有ASO治疗小鼠血浆脂联素增加。

为评价肝内糖异生，研究人员进行了丙酮酸耐受性试验(IPPTT)，结果显示ASO治疗14周后小鼠体内丙酮酸量降低，ASO治疗小鼠糖异生发生下降的其他迹象还有空腹血糖下降以及循环胰高血糖素减少。此外，编码葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P）的基因是调节肝糖异生的关键基因，在所有接受ASO治疗小鼠中该基因表达水平明显下调。

总结

研究表明小鼠摄入高脂饮食期间，接受反义寡核苷酸治疗以降低apoCIII水平后，小鼠体内的脂肪酶被激活，从而增加了肝循环的脂质清除和棕色脂肪组织的脂解分解。并且由于载脂蛋白水平的降低，胰岛素抵抗得到改善，而脂肪合成和糖异生则受到抑制。

负责实验的 Lisa Juntti教授认为该研究证明，尽管持续摄入高脂饮食，但降低apoCIII的水平不仅可以预防胰岛素抵抗，还可以通过促进整体胰岛素敏感性来逆转由脂肪引起的有害的代谢紊乱。

虽然这是一项动物研究，但对后续的临床研究、临床治疗有木有更多启示？欢迎留言

参考文献：

Valladolid-Acebes I, Åvall K, Recio-López P, Moruzzi N, Bryzgalova G, Björnholm M, Krook A, Alonso EF, Ericsson M, Landfors F, Nilsson SK, Berggren PO, Juntti-Berggren L. Lowering apolipoprotein CIII protects against high-fat diet-induced metabolic derangements. Sci Adv. 2021 Mar 12;7(11):eabc2931. doi: 10.1126/sciadv.abc2931. PMID: 33712458.