多组学工具揭示心血管代谢疾病的新线索

2021年美国内分泌大会（ENDO 2021）上的一项报告指出，循环支链氨基酸和支链酮酸是肥胖和2型糖尿病（T2DM）发生的强力预测因子，靶向它们的治疗有助于改善心血管代谢健康。

杜克大学医学院分子生理学研究所创始主任、营养与代谢中心主任Christopher B. Newgard博士介绍，他们团队一直在使用多种“组学”（代谢组学、蛋白质组学、基因组学）工具绘制人类心血管代谢疾病队列样本的分子图谱，结果发现，干扰支链氨基酸（BCAA）代谢是肥胖、胰岛素抵抗和T2DM的一个特征。他们对此进行了进一步研究，并发现导致BCAA代谢失调的机制及其对疾病发病机制的影响。

转录代谢产物数据

2009年，Newgard等人首次报道了BCAA及其相关代谢产物与T2DM的胰岛素抵抗相关，这是基于20世纪60年代末的早期发现。通过使用代谢组学获得的新观察结果显示，BCAA及其相关代谢产物比多种脂肪酸相关代谢产物与胰岛素抵抗和T2DM的关联更大，这在当时是一个令人惊讶的发现。

Newgard在ENDO 2021微生物组专题会上讲到，另一个新发现是不仅BCAA与T2DM有关，它们分解代谢的副产物也与之有关。后来，他们发现BCAA转胺作用的副产物——支链酮酸也与这些疾病密切相关。

Newgard认为这一发现在实验室之外具有重要的预后意义。研究人员已经证明，BCAA能够预测哪些研究受试者在饮食干预后会经历胰岛素敏感性的改善。其他研究人员发现，BCAA和相关代谢产物可以预测T2DM的发展。

数据还表明，BCAA及其相关代谢产物对最有效的肥胖和T2DM干预措施具有高度响应。Newgard说，在一项比较成人接受减重手术和饮食干预的研究中，虽然两组减重效果相当，但减重手术组BCAA和相关代谢产物的降幅更大。这与减重手术比行为干预对葡萄糖稳态的影响更大是一致的。为达到这个目的，可以在饮食中添加某些BCAA或限制某些BCAA的含量，这种研究更有治疗意义。

从大鼠到人类

Newgard和同事研究了BCAA在代谢性疾病中的机制意义，他们给正常大鼠额外补充含有BCAA的高脂饮食，导致其出现更严重的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良；或者通过限制遗传性肥胖的Zucker大鼠饮食中BCAA的含量，提高其胰岛素敏感性和葡萄糖利用率，同时对心血管代谢也有健康影响。

Newgard说，就像肥胖和胰岛素抵抗的人类一样，Zucker肥胖大鼠的循环BCAA水平比Zucker瘦鼠高30%~40%。当使用限制BCAA的饮食喂养Zucker肥胖大鼠时，将循环BCAA降到与对照组Zucker瘦鼠相似的水平，会带来一系列心血管代谢疾病表现的明显改善。

Newgard研究团队以及其他研究人员发现，营养过剩，特别是饮食摄入大量蔗糖时会诱导BDK激酶激活，对调节限速BCAA代谢酶BCKDH的磷酸酶PPM1K产生抑制作用，导致循环中BCAA和支链酮酸水平升高。他们还发现，BDK/PPM1K比值升高激活脂肪生成酶，从而增强从头脂肪生成。

Newgard及其同事将继续他们的工作以回答两个关键问题：驱动BCAA与代谢性疾病关联的细胞和分子机制是什么？控制BCAA代谢是治疗人类代谢性疾病的可行靶点吗？

动物模型研究表明，利用小分子促进BCKDH去磷酸化及其激活，能够降低BCAA和所有3种支链酮酸的水平，同时改善胰岛素敏感性和血脂水平。

Newgard指出，氨基酸代谢紊乱可能是心血管代谢疾病最强的诊断特征之一。BCAA代谢紊乱反映并促进了糖脂代谢紊乱，所有这些都会导致心血管代谢疾病。

专家点评

E. Dale AbelENDO前主席爱荷华大学卡弗医学院伊格尔斯糖尿病研究中心共济会主任内科系主任

通过代谢组学筛选，我们了解到胰岛素抵抗的人类和动物模型BCAA水平升高。Newgard博士等人的研究进一步表明，这与胰岛素抵抗密切相关，甚至可能预测胰岛素抵抗的发生。该领域最近一直在思考，是什么机制将两者联系起来？有证据表明，BCAA增多可能是线粒体应激的一种表现，无法代谢或分解这些BCAA导致其在循环中累积。

Newgard博士接着讨论了心脏和BCAA之间的关系。糖尿病和胰岛素抵抗通过多种机制增加心衰的发生风险。重要的是，当BCAA在心脏积聚时，会激活mTOR信号通路，促进蛋白质的合成和心脏的生长，进而很可能导致心肌肥厚。研究表明，限制饮食中BCAA含量会减少心脏肥大的驱动力，特别是在肥胖的情况下。这表明，BCAA是胰岛素抵抗的标志物，也可能是心衰风险增加的潜在标志物。

这项研究清楚地告诉我们，胰岛素抵抗不仅仅与糖、脂肪或脂类有关，也与其他循环代谢产物可能在这些疾病中发挥致病作用有关。

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来源：Newgard CB. Multi-omics approaches define new regulatory nodes in cardiometabolic disease pathogenesis. Presented at: ENDO annual meeting; March 20-23, 2021 (virtual meeting).