肥胖 & 胰岛素抵抗——我看糖尿病和心血管病关联的治疗

编者按：人类与糖尿病大血管病并发症斗争的历史即是胰岛素抵抗的抗争史。糖尿病难治，到底难在何处?难在肥胖造成的挥之不去，甚至伴随终生的胰岛素抵抗！肥胖可谓是刀枪不入，对于肥胖伴有心血管疾病（CVD）的患者，则更是风险大，用药进退两难！在本次北大糖尿病论坛上，来自中日友好医院、医科院阜外医院的李光伟教授就肥胖与2型糖尿病（T2DM）之间的关系以及如何应对阐述了自己的观点。

2014年《柳叶刀》主编曾这样形容肥胖与T2DM之间的关系，他指出，”正如不减少二氧化碳的排放就不能限制气候变化一样，不强调其易患危险因素肥胖，就不能控制T2DM”。

01胰岛素抵抗是β细胞功能衰竭的发动机

2014 欧洲糖尿病研究协会（EASD）Albert Renold奖获奖者Steven Kahn教授指出，胰岛素抵抗先于β细胞功能衰退而出现。当存在胰岛素抵抗时（如：肥胖），机体对胰岛素的需求增加，正常β细胞就会增加胰岛素的释放量以维持正常的糖耐量。如果β细胞不能对这种增加的胰岛素需求做出正常反应，就会出现糖尿病前期，最终发展为糖尿病。因此，减轻胰岛素抵抗，使β细胞“减负”是延缓 β细胞功能衰退进展的最有效方法。

02存在胰岛素抵抗的人群更易进展为IGT

大庆研究提示肥胖或胰岛素抵抗组糖耐量恶化严重。大庆研究以口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 做人群普查，确定糖耐量正常者(NGT)[空腹血糖(FPG) < 5.8 mmol/ L及 2 小时血糖( PG2h) < 6.7 mmol/ L]125 例，测定血浆胰岛素。6 年后随访，再以 OGTT 确定该人群糖耐量状态，评估患者的胰岛素抵抗(IR) 、胰岛素分泌功能(IS) ，并分析其对糖耐量恶化的影响。测定患者的胰岛素敏感指数（IAI）、2 小时血糖（PG2h）、空腹胰岛素（FINS）、1小时胰岛素（INS1h）。随访时依据患者胰岛素敏感性从低到高分成Q1、Q2和Q3三组，其相对胰岛素敏感性为0.3、0.6及1.0。随访6年后进行OGTT测定发现，三组患者2 小时血糖（FPG2h）分别升高了2.51 mmol/ L、1.25 mmol/ L及1.25 mmol/L；三组患者糖耐量异常（IGT）的累计发病率分别为 34.2 %、11.9 %和 9.5 %，Q1与后 2 组有显著差异(P<0. 05) ，胰岛素敏感性最差组（Q1组）的糖耐量恶化率为胰岛素敏感组的3倍多。由此可见，胰岛素抵抗的NGT人群更易进展为IGT。

图1. 大庆研究提示肥胖/胰岛素抵抗组糖耐量恶化严重

03胰岛素抵抗贯穿T2DM自然病程始终，是诸多代谢紊乱的共同土壤

研究发现胰岛素抵抗贯穿于T2DM自然病程始终，T2DM病程全程均可伴随高胰岛素血症状态，高胰岛素血症增加心血管风险，胰岛素抵抗是诸多代谢紊乱的共同土壤。胰岛素抵抗除引起糖、脂代谢紊乱外，还与多种疾病以及不良病变相关，如：呼吸睡眠暂停、多囊卵巢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、血栓、脑卒中、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等。大庆糖尿病研究30年随访最新信息显示，随着体重的增加（BMI从23 kg/㎡增至27 kg/㎡），CVD死亡可增加61%，全因死亡增加47.3%。由此可见，胰岛素抵抗携多种代谢紊乱加速T2DM走向不良终点，这是一条不归路，胰岛素抵抗是β细胞功能衰竭的源头，只要不纠正胰岛素抵抗，高胰岛素血症就会伴随终生。

04体重控制要贯穿糖尿病管理始终

1993年DCCT研究、1995年Kumamoto研究以及1998年UKPDS研究证实严格控制血糖可降低糖尿病微血管并发症，但是随后2008年的大型ACCORD研究、 VADT 研究、ADVANCE研究未证实强化降糖能减少大血管并发症。降糖可减少微血管并发症，那么如何防治大血管并发症呢？2013美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿病指南指出体重控制要贯穿糖尿病管理始终，将超重/肥胖、糖尿病前期的管理提升到大血管并发症防治的高度，赞成控制血糖以降低微血管并发症，强调肥胖和糖尿病前期是糖尿病大血管并发症的主要危险因素。随后AACE和美国内分泌学会（ACE）于2014年5月公布了新的肥胖诊断方法（AACE/ACE共识），为将治疗关口前移重新定义了肥胖，提出肥胖诊断和管理的新“框架”，不再硬性坚持BMI 30 kg/㎡以上才定义为肥胖。新框架采用“四步法”,在诊断肥胖时对所有人群均推荐下述四个步骤：

• 第一步：采用BMI进行初始筛查
• 第二步：对肥胖相关并发症进行临床评估　
• 第三步：对肥胖相关并发症的严重程度进行分级　
• 第四步：根据不同肥胖并发症选择预防和/或干预策略

所有人群可分为5个阶段：

1. 正常体重（BMI < 25 kg/㎡ ）
2. 超重（BMI 25~29.9 kg/㎡ ，无肥胖相关并发症）
3. 肥胖 0级（BMI≥30 kg/㎡，无肥胖相关并发症）
4. 肥胖 1级（BMI≥25 kg/㎡*，至少存在1种轻度至中度肥胖相关并发症）
5. 肥胖 2级（BMI≥25 kg/㎡*，至少存在1种重度肥胖相关并发症）

注：* 某些种族人群中BMI为23~25 kg/㎡但腰围增加。

肥胖相关并发症包括：代谢综合征、糖尿病前期、T2DM、血脂异常、高血压、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胃食管返流疾病、残疾/不能运动。

05面对胰岛素抵抗，我们能做些什么呢？

其实，胰岛素抵抗的本质是能量过剩，研究显示对于新诊断T2DM患者来说，通过生活方式干预减重10公斤可使60%糖尿病消失，减重15公斤可使80%的糖尿病消失，因此建议肥胖T2DM患者减重10%～15%，直到体重正常。但是饮食和运动治疗对患者来说很难坚持，这是肥胖糖尿病患者难治的主要原因。

那么，用胰岛素增敏剂能解决胰岛素抵抗相关的糖尿病CVD问题吗？

——答案是只能部分解决，暂时解决（扬汤止沸）。

用能量观点能解决胰岛素抵抗相关的糖尿病CVD问题吗？

——答案有可能完全解决（釜底抽薪），这是“一箭双雕”，即用简单的方法解决复杂的问题。

我们必须始终贯彻预防为主的卫生工作方针，从生活方式干预开始，从医学营养治疗开始，全民动员，科学防治，知晓糖尿病，早期治疗，综合治疗，避免或延缓并发症的发生，为个人减负，为家庭减负，为社保基金减负。

06结语

在既往的糖尿病治疗中，对肥胖和胰岛素抵抗的态度是不重视、熟视无睹、漠然视之，或者说是没有信心、无所作为、听之任之，因为没有有效治疗手段。面对肥胖和胰岛素抵抗，正确的态度应该是重新认识其重要性，从源头遏制糖尿病心血管并发症，增强信心，争取能有所作为，研发出更加有效的药物和安全的手术方法。如果继续漠视或无视肥胖，我们不可能打赢征服糖尿病的战争。