糖尿病国际新分型的中国研究

王伟好，裴晓蓓，张丽娜，陈智，林栋，段晓晔，樊静雯，潘琦，郭立新

北京医院，国家老年医学中心

澳大利亚昆士兰大学信息技术与电子工程学院

糖尿病的精确分型有助于临床治疗策略的个体化制定，在其管理中起着至关重要的作用[1,2]。传统意义上，糖尿病的诊断主要基于血糖的水平。糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(INs)分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病具有异质性特点，其临床表现和进展模式各不相同，因此，在对糖尿病患者进行分类时，必须结合多种相关的变量进行综合考量[3]。近期，郭立新、潘琦教授团队在Diabetes Metabolism Research and Reviews杂志上发表文章“Application of new international classification of adult‐onset diabetes in Chinese in patients with diabetes mellitus”，该文章探索了糖尿病国际新分型方法在中国住院糖尿病患者中的应用情况，现摘要刊登，以飨读者。

一、糖尿病国际新分型的背景

传统糖尿病分型主要分为1型和2型（此处不讨论妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病）：1型糖尿病主要由于自身免疫反应破坏胰腺β细胞，有发生酮症酸中毒倾向，与2型糖尿病相比，确诊时年龄偏小[4]，而2型糖尿病的发生主要由于胰岛素相对或绝对不足以及胰岛素抵抗导致[5]。此外，缓慢进展的成人免疫介导型糖尿病(以前称为成人迟发性自身免疫性糖尿病)是2型糖尿病的一个亚型，其特点是存在谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)或其他抗体阳性。初发时其表现类似于2型糖尿病临床表现，但随着时间的推移[6]会逐渐发展为类似1型糖尿病的临床表现，但进展较1型糖尿病更加缓慢。

糖尿病的异质性使糖尿病患者的个体化治疗变得困难[7]。此前，瑞典Ahlqvist教授将新诊断的糖尿病患者根据GADA、诊断时的年龄、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、稳态模型评估的β细胞功能(HOMA2-β)和胰岛素抵抗(HOMA2-IR)六项指标进行聚类分析，将糖尿病分为5个亚型：(1)严重的自身免疫性糖尿病(SAID)，(2)严重的胰岛素缺乏症糖尿病(SIDD)，(3)严重的胰岛素抵抗糖尿病(SIRD)，(4)轻度肥胖相关糖尿病(MOD)，(5)轻度年龄相关糖尿病(MARD)[8]。研究发现，患者的特征和糖尿病并发症的风险在各亚型中显著不同，且这种亚型分类方法能更好地预测疾病的进展。北大人民医院纪立农教授对中美两国新发糖尿病患者进行类似的聚类分析[9]，根据年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-IR和HOMA2-β五个指标将患者划分为类似的5个聚类，报告的结果与Ahlqvist等人一致。然而，目前尚不清楚新的聚类方法是否适用于中国住院糖尿病患者。因此，该研究入组了北京医院住院的糖尿病患者，并应用此研究方法进行分类并分析[10]。此外，还统计分析了不同糖尿病亚型的相关糖尿病并发症的患病率及糖尿病家族史。

二、研究设计及结果解读

研究筛选纳入1585例从2017年1月1日~2018年12月31日于北京医院住院的初诊年龄大于等于18岁的糖尿病患者，所有患者均具有完整的临床资料。排除标准包括：初诊时年龄小于18岁、合并感染或其他并发症或其他需要禁食或静脉内营养的其他状况、正在接受糖皮质激素治疗、被诊断为胰源性糖尿病、妊娠糖尿病或其他继发性糖尿病、以前曾被诊断为恶性肿瘤或因恶性肿瘤住院、临床资料不完整。用于聚类分析的变量为GADA、BMI、HbA1c、HOMA2-β、HOMA2-IR和诊断糖尿病时的年龄。HOMA2-β和HOMA2-IR的计算基于C肽浓度而非胰岛素浓度，以排除外源性胰岛素的影响。

在研究人群中，2型糖尿病、1型糖尿病和缓慢演变、免疫介导的成人糖尿病患者的比例分别为95.45%、2.54%和2.01%。此外，34.55%的研究总人群被聚类为MOD，而21.55%、20.51%、19.02%、4.36%的患者分别被聚类为MARD、SIDD、SIRD和SAID。聚类分析显示，五个亚型中的每一个亚型都有特定的特征。SAID的特点是代谢控制差，BMI相对较低，青年发病，β细胞功能受损导致的胰岛素缺乏，胰岛素抵抗相对较低。SIDD的特征与SAID相似，除了GADA在SIDD中为阴性，以及非自身免疫性疾病引起的胰岛素缺乏外，其他特征均与SAID相似。SIRD组患者体重超标，胰岛功能较好，但有胰岛素抵抗。MOD在超重患者中普遍存在，与SIRD组患者相比，他们的代谢控制较好。MARD患者的代谢控制较好，与其他组患者相比，发病年龄较大。除DSPN、吸烟和下一代糖尿病患者外，各组间大多数并发症和糖尿病家族史的患病率有显著差异，SIDD组DR、DK、异常LDL-C、异常HDL-C患病率最高，且父母均为糖尿病患者。SIRD组DN和CHD患病率最高，而MOD组饮酒率和兄弟姐妹中糖尿病患病率最高。

图1. 传统糖尿病分型和新型聚类分型方法中每种类型所占比例。A，WHO分型方法结果；B，新型聚类分型方法结果。MOD，轻度肥胖相关糖尿病；MARD，与年龄有关的轻度糖尿病；SAID，严重的自身免疫糖尿病; SIDD，严重的胰岛素缺乏型糖尿病；SIRD，严重胰岛素抵抗性糖尿病

图2. 糖尿病新型分型的特点。HbA1c、BMI、诊断年龄，HOMA2-β、HOMA2-IR在各型患者中的分布趋势。BMI，体重指数；HbA1c，糖化血红蛋白；HOMA2-β，通过稳态模型评估的β细胞功能；MOD，轻度肥胖相关糖尿病；MARD，与年龄有关的轻度糖尿病；SAID，严重的自身免疫性糖尿病；SIDD，严重的胰岛素缺乏型糖尿病；SIRD，严重的胰岛素抵抗性糖尿病

三、糖尿病新型分型对临床实践的意义

新的基于聚类的分类方法此前已被应用于北欧和中国糖尿病患者。但本研究是国内第一次对住院的中国糖尿病患者实施这种分型方法。另外我们加入了一个额外的变量GADA，这是在中国人群中的既往研究中没有使用过的，结果表明，这种分类方法也可以推广到中国住院的糖尿病患者中。此外，本研究首次揭示了中国糖尿病住院患者中糖尿病相关并发症和糖尿病家族史的患病率差异。结合以往的研究结果，本研究证实这种基于群组的分类方法可以推广到来自不同民族的成年糖尿病患者中[8,9,11]。这种基于聚类的方法对于高度异质性的2型糖尿病尤为重要[3]。通过根据6个糖尿病相关变量对患者进行分类，我们可以确定不同糖尿病相关并发症的风险。此外，这将使临床医生能够根据患者的聚类特征为其量身定制个体化治疗方案[1]。随着人工智能的不断发展，通过对两门学科的不断融合和探索，聚类分析方法可以进一步优化[12]。基于聚类的新分类方法在临床实践中的应用，将有助于医生对糖尿病进行个体化治疗。大规模、前瞻性、多中心的研究是支持这一论断的必要条件。

参考文献

1.Prasad, R. B. & Groop, L. Precision medicine in type 2 diabetes. J. Intern. Med. 285, 40–48 (2019).

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4.Alberti, K. G. M. M. & Zimmet, P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 15, 539–553 (1998).

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6.Tuomi, T. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes 42, 359–362 (1993).

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8.Ahlqvist, E. et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018).

9.Zou, X., Zhou, X., Zhu, Z. & Ji, L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol. 7, 9–11 (2019).

10.Wang, W. et al. Application of new international classification of adult‐onset diabetes in Chinese inpatients with diabetes mellitus. Diabetes Metab. Res. Rev. 1–8 (2020) doi:10.1002/dmrr.3427.

11.Safai, N., Ali, A., Rossing, P. & Ridderstr?le, M. Stratification of type 2 diabetes based on routine clinical markers. Diabetes Res. Clin. Pract. 141, 275–283 (2018).

12.Contreras, I. & Vehi, J. Artificial intelligence for diabetes management and decision support: Literature review. J. Med. Internet Res. 20, (2018).