降糖的这些“心”事—利拉鲁肽十年循证回顾之心血管获益深入解析

编者按：新型降糖药物利拉鲁肽在包含中国人群在内的心血管高风险2型糖尿病（T2DM）患者中进行的心血管结局（CVOT）研究LEADER研究中观察到显著的心血管获益，是首个证实具有心血管保护作用的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）！同时，其心血管获益独立于降糖疗效、低血糖减少、二甲双胍以及心血管标准治疗药物的应用。基于此利拉鲁肽得到各大指南的积极推荐。那么其心血管获益机制如何？利拉鲁肽是否从改善动脉粥样硬化的危险因素到结局改善均有作用？本文汇总了多项研究，力求给读者展示利拉鲁肽“心”获益的全貌。以下内容请enjoy：

利拉鲁肽心血管循证一鸣惊人，成为真正的rising star

LEADER研究[1]是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究，入组了32个国家9340例T2DM伴心血管高风险患者，包括：年龄≥50 岁伴确诊心血管疾病或3期以上慢性肾脏病或年龄≥60 岁伴心血管疾病风险的T2DM患者，其中中国大陆有7个研究中心的92例患者参与研究。在标准治疗（指南推荐的降糖、降压、降脂及抗血小板等措施）基础上随机接受利拉鲁肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）或安慰剂（n=4672）治疗。观察的主要终点为：从随机分组到第一次发生主要不良心血管事件（MACE，心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点）的时间。

结果显示经过中位3.8年的随访，相比安慰剂，利拉鲁肽可以显著降低MACE发生风险13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)；降低心血管死亡风险22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93）；降低全因死亡风险15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）（图1,2）。

图1.LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件发生风险

图2. LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低心血管死亡风险

同时利拉鲁肽显著降低肾脏事件[2]（新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗、肾脏源性死亡的复合终点）风险达22%（HR=0.78，95% CI：0.67-0.92）。

LEADER研究的事后分析[3-6]显示，利拉鲁肽的心血管保护作用独立于HbA1c、减少低血糖发生、基线血脂和他汀应用、基线BMI水平及应用二甲双胍与否。

最新发表的中华医学会糖尿病学分会《中国T2DM防治指南》[7]推荐，对于合并确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险的T2DM患者，无论HbA1c如何，均应在二甲双胍基础上联合具有心血管获益的降糖药物，如利拉鲁肽。而最新ADA糖尿病诊疗标准[8]则更进一步推荐无论患者HbA1c基线水平、个体化目标以及二甲双胍应用与否，对于合并确诊的ASCVD或ASCVD高风险的T2DM患者，均应启用利拉鲁肽等具有心血管获益的降糖药物。同时，最新发表的第一部中国心血管病一级预防指南[9]推荐，对于合并心血管危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1RA（IIa推荐）以降低心血管疾病风险。

循果探因，哪些是心血管获益背后的“底层逻辑”？

最新CAPTURE研究[10]显示T2DM患者最常见的心血管合并症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），非致死性心肌梗死、非致死性卒中等均属于ASCVD。动脉粥样硬化是ASCVD的核心机制。从心血管疾病的高危因素导致动脉粥样硬化斑块形成，到逐渐发展到心肌梗死、心室结构改变，最终导致心衰甚至死亡是一个连续的心血管事件过程[11]。对任何阶段的治疗干预都有助于阻止或延迟其进展。

利拉鲁肽可以改善多重心血管危险因素

LEAD系列研究[12-18]结果表明，利拉鲁肽单药治疗或与其他降糖药物（二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮）联合治疗均可显著降低T2DM患者的HbA1c达1.1%~1.6%；降低空腹胆固醇及甘油三酯的水平（P<0.0001）；明显减轻体重2~3 kg。此外，一项平行、随机、双盲对照研究[19]显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽还可显著降低24小时收缩压达5.73 mmHg（P=0.007）。此外，LEAD-2研究显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽与二甲双胍联用还可有效减少内脏脂肪达2.4 kg，降低体内脂肪比例达17%（P＜0.05）。

利拉鲁肽可抑制动脉粥样硬化斑块形成

对已接受二甲双胍治疗的无冠状动脉疾病史的T2DM患者的研究[20]发现，联合利拉鲁肽治疗可持续降低患者的颈动脉内膜中层厚度。而来自中国的一项临床研究[21]，入组了已有动脉粥样硬化斑块的T2DM患者，结果显示，相比较单用二甲双胍组，利拉鲁肽联合二甲双胍可显著改善T2DM患者的颈动脉斑块面积。上述研究为利拉鲁肽减少冠心病风险提供了理论依据。而在临床真实世界，Frison等人开展的多中心回顾性研究[22]采用英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）评分，评估致死性和非致死性冠心病（CHD）发生风险的变化，结果显示，应用利拉鲁肽5年可显著降低UKPDS评分，预示其未来5年发生致死、非致死冠心病的风险可能下降。

总结

动脉粥样硬化是ASCVD，如心肌梗死、卒中等疾病的核心机制。LEADER研究显示利拉鲁肽可显著降低主要心血管不良事件发生风险，其机制可能与利拉鲁肽全面干预多重危险因素、抑制动脉粥样硬化斑块与血栓、抗炎等有关。权威指南均推荐其用于心血管疾病的一级预防和二级预防，在T2DM患者心血管风险管理中至关重要！

参考文献

1.Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)_311-22

2.Mann JFE et al., N Engl J Med 2017;377:839-848

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5.Matthew J. Crowley, et al. Diabetes Care 2020;43:e108–e110

6.Subodh Verma, et al. Circulation.2018;137:2179–2183.

7.2020 CDS指南糖尿病诊疗路径

8.Diabetes Care.2020;43(Suppl. 1):S98–S110

9.中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志,2020,48（12）:1000-1038

10.Mosenzon O, et al. Abstract 158 presented at 56th EASD.

11.Dzau VJ. Cirdulation. 2006;114:2850-2870

12.Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278 (LEAD-1);

13.Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90 (LEAD-2);

14.Garber et al. Lancet. 2009;373:473–481 (LEAD-3);

15.Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:1224–1230 (LEAD-4);

16.Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055 (LEAD-5);

17.Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47 (LEAD-6);

18.Pratley et al. Lancet. 2010:375;1447–1456 (lira vs. sita).

19.Liakos A,et al.Diabetes Obes Metab. 2018 Sep 22.

20.Rizzo M,et al. Cardiovasc Diabetol. 2014 Feb 22;13:49

21.张岩 等，临床合理用药，2018;5(11):37-38

22.Frison V, et al. Diabetes Ther. 2018 Dec;9(6):2201-2208.