肺泡毛细血管发育不良

临床问题

肺泡毛细血管发育不良通常在出生数小时至数天内以急性呼吸窘迫起病，进而出现病情在短期内加重并死亡，本次笔记的病例是出生后三个月发生的，如果不进行尸检病理学检查，能考虑到是肺泡毛细血管发育不良吗？

病例介绍

患儿，男，在38周时因前置胎盘而剖腹产出生，出生体重2630 g（−0.8 SD），身长42.5 cm（−3.0 SD），头围34.8 cm（1.0 SD），Apgar评分1min为3分，5min为7分，因新生儿窒息（缺氧、低张力）入院。经皮血氧饱和度为91%，因此给予氧气与鼻导管，改善了紫绀。氧疗于第1天结束。入院时超声心动图未发现明显异常。

出生后，患儿表现出持续的喂养困难和反复呕吐。

10天后，上消化道影像学检查发现严重的胃食管反流病。脑部磁共振成像未发现明显异常。染色体检查显示46.X.inv(Y)（p11,2q11.2），但遗传学诊断并不能解释患儿低张力或出生窒息。

患儿的进食困难和肌张力减退在接下来的2个月内逐渐恢复正常。

出院时，患者身高52.8 cm（标准偏差−2.29），体重3.9 kg（标准偏差−2.17）。

患儿直到3个月大时才出现症状，当时查体：体重为4196g（−2.7标准差），体长为55.8cm（−2.5标准差），头围为38.7cm（−0.8标准差）。患儿出现持续性严重紫绀，吸吮不良。患儿需要吸氧、镇静和插管辅助呼吸治疗。入院时的实验室检查发现天冬氨酸转氨酶（37 U/L，参考值13–30 U/L）、丙氨酸转氨酶（109 U/L，参考值7–23 U/L）、乳酸脱氢酶（1001 U/L，参考值124–222 U/L）、磷酸肌酸激酶（47 U/L，参考值41–153 U/L）和B型利钠肽（6800 pg/mL，参考值0–18.4 pg/mL）。

血液与脑脊液培养及血清抗核抗体均为阴性。超声心动图显示胸骨旁短轴位左心室呈D形。三尖瓣反流的峰值流速为3.7m/s（57 mmHg）。右心室压/血压比值为71%（57 / 80 mmHg，正常<40%）。患者被诊断为肺动脉高压。由于反复和突然低血压和严重紫绀，需要静脉注射肾上腺素和液体复苏。使用依前列烯醇（最大剂量62.5 ng/kg/min）或吸入一氧化氮（最大剂量50ppm）治疗无明显效果。患者在住院后第8天死于呼吸衰竭恶化。

尸检显示：

患者的肺静脉错位，在外膜处汇合，肺小动脉中度增厚（图）。异常肺毛细血管化表现为隔部毛细血管移位和肺泡内毛细血管环缺乏。这一诊断符合非典型肺泡毛细血管发育不良。组织学发现显示“混合”型毛细血管化、“斑片状”型肺静脉错位（在总视野中支气管血管束的数量非常少）和小动脉中度肥厚。

非典型肺泡毛细血管发育不良的组织学表现。

（A） （苏木精和伊红染色的肺切片，低倍，4倍放大）。小叶发育不良（即缺乏肺泡化）见箭头。

（B） （低倍放大的Elastica van Gieson肺染色切片）在不到一半的支气管血管束中发现与小动脉相邻的肺静脉错位，被描述为“斑片状”。

（C）（高倍镜下苏木精和伊红染色的肺切片，10倍放大）。在同一支气管血管束内，与小肺动脉相邻的肺静脉错位。

（D） （Elastica van Gieson高倍放大的肺染色切片。白色箭头：支气管血管束，即上皮、动脉和静脉周围呈粉红色）。观察到小动脉中度肥厚（黑色箭头；弹性纤维增多）。

（E） （高倍镜下苏木精和伊红染色的肺切片，10倍放大）和（F）（高倍镜下Elastica van Gieson染色的肺切片，10倍放大）。观察到毛细血管化正常和不足的混合型，称为“混合型”，异常毛细血管化表现为隔部毛细血管移位（＊）。a、 动脉；b，支气管；V，静脉。

FOXF1基因的直接DNA测序为阴性。使用多重连接依赖性探针扩增方法进行的拷贝数变异分析未检测到FOXF1、FOXC1或FOXL1基因的缺失。

病例述评

肺泡毛细血管发育不良是一种罕见的先天性疾病,通常在出生数小时至数天内以急性呼吸窘迫起病，进而出现病情在短期内加重并死亡，死亡率为100%，有学者称其为“逻辑上致死性的疾病”。

肺泡毛细血管发育不良的特点是严重的肺动脉高压引起的异常血管形成，导致新生儿期死亡。肺泡毛细血管发育不良通常发生在新生儿期，死亡率接近100%，婴幼儿发病少见。近年来，非典型肺泡毛细血管发育不良的组织学诊断标准有：毛细血管化不足（包括“混合型”或“局灶型”）、肺静脉毗邻小动脉错位（包括“局灶型”或“斑片状”），小叶发育不良伴肺泡化不良（包括“提示型”或“表现型”），多支小动脉肥厚。该病例中的这些表现，以及先前非典型肺泡毛细血管发育不良的诊断标准，支持非典型肺泡毛细血管发育不良的诊断。

既往笔记

肺动脉高压靶向药物的规范化应用