药物性肺疾患（乌司奴单抗）

第1集：气短咳嗽来入院

一名 61 岁男性因呼吸急促和咳嗽偶尔咳出褐色痰 3 周就诊。

既往史：克罗恩结肠炎、深静脉血栓形成和慢性抗凝治疗导致的肺栓塞、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、空腹血糖受损、抑郁和服用异烟肼 9 个月后的潜伏结核病状态。

就诊前1年里，克罗恩病治疗（甲氨蝶呤）。

就诊前 6 周接受了他的第一剂乌司奴单抗。根据需要接受了沙丁胺醇吸入、西酞普兰、叶酸、二甲双胍、华法林和铁补充剂的治疗。

2 周前被诊断出患有社区获得性肺炎，随后接受了左氧氟沙星治疗。然而，在完成抗生素治疗后，仍然感觉不适，家庭血氧仪读数为 80 。

入院查体：神志清楚，对答正常。口腔黏膜干燥，心率和节律正常，无杂音，无下肢水肿。呼吸急促，并有双基底和右侧啰音，但在休息时没有明显的呼吸窘迫。他的腹部柔软而无压痛。无运动或感觉异常。

实验室检查：乳酸升高 3.2 mmol/L (0.5-2.2 mmol/L)，白细胞增多为 13.9×10^9 / L（3.4-9.6×10 ^9 / L），嗜酸粒细胞增多1.21×10 ^9 / L（0.03-0.48×10 ^9 / L），C-反应蛋白升高的205mg/L（≤8mg/升），红细胞沉降率40 mm/1 h (0-22 mm/1 h)。胸片显示整个左中肺和下肺实变，右上肺和右下肺有新的实变。

问题1

管理该患者的下一个最佳步骤是什么？

(A) 左氧氟沙星7 天

(B) 泼尼松5天

(C )QuantiFERON GOLD

(D)密切门诊随访

(E) CT扫描

问题1解析

该患者之前对左氧氟沙星治疗社区获得性肺炎的全疗程无反应；因此，重复这个治疗过程有害无益。如果不排除肺部症状的传染性病因，一个疗程的泼尼松也是不合适的。尽管他确实有 3 周的咳嗽和发热，并且免疫功能低下，但考虑临床表现复杂，用 QuantiFERON Gold 检测进行结核病检测也没有确切指征。此外，患者有潜伏性肺结核病史，但经过适当治疗，但即使在治疗后，QuantiFERON Gold 检测也经常阳性。在免疫功能低下的患者出现新发的低氧血症的情况下，进行密切门诊随访的保守监测是不合适的。为了进一步评估该免疫功能低下患者的肺部病变，下一步是做胸部 CT。CT 扫描可以帮助确定疾病的范围，并且通常会发现 X 光片上未发现的异常。此外，在免疫功能低下的个体中，如果存在呼吸道症状，阴性 X 光片不足以排除肺部受累，因为这些患者的免疫反应不那么强。

第2集：呼衰进了ICU

入院第 1 天，胸部 CT 显示双肺广泛多灶性结节实变。获得血培养后，开始使用头孢吡肟、甲硝唑、阿奇霉素和万古霉素。

住院第 6 天，患者出现低氧性呼吸衰竭，需要通过 Optiflow 100% 吸入氧气，最终需要转移到重症监护病房和插管。

问题2

在这个免疫功能低下的患者中评估肺部浸润的检查的最佳选择是什么？

(A) 支气管镜检查和支气管肺泡灌洗 (BAL)

(B) 抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 血管炎系列

(C )曲霉菌半乳甘露聚糖

(D)球孢子菌酶联免疫吸附试验

(E) 肺活检

问题2解析

肺浸润的病因诊断过程，特别是在免疫功能低下的宿主中，是很困难的。通常，当其他测试没有帮助时，需要进行侵入性检查（例如 BAL 支气管镜检查）来确定诊断。支气管镜检查具有很大的风险，尤其是在呼吸状态失代偿的情况下，通常最好在病程早期进行，同时患者的呼吸状态稳定。建议患者在住院第 3 天接受支气管镜检查，但由于担心安全性而推迟到住院第 6 天。ANCA 血管炎系列将有助于检查可能累及肺部的肺血管炎综合征，例如肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎。嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎患者可表现为外周血嗜酸性粒细胞计数升高和胸部 CT 改变，包括实变，患者出现了这两种情况。然而，该患者没有出现血管炎涉及多器官的症状，如肾小球肾炎、鼻窦炎、肺泡出血或皮肤受累。半乳甘露聚糖是侵袭性曲霉病生长期释放的抗原。球孢子菌的表现与社区获得性肺炎相似，通常与外周嗜酸性粒细胞增多有关。尽管肺血管炎、球孢子菌和曲霉菌仍是该患者的鉴别诊断，但 ANCA 血管炎检测、球孢子菌酶联免疫吸附试验和半乳甘露聚糖试验目前尚不足以全面评估其严重表现。尽管将来可能需要进行肺活检，但下一个最合适的步骤是使用 BAL 进行支气管镜检查。

第3集：病因到底是个啥？

该患者ANCA 血管炎系列、芽生菌、组织胞浆菌和博德特氏菌聚合酶链反应试验以及抗酸杆菌涂片均为阴性。血培养也呈阴性。在住院第 6 天进行的 BAL 支气管镜检查显示 62% 的嗜酸性粒细胞、19% 的淋巴细胞和 9% 的中性粒细胞。

问题3

以下哪一项最有可能导致患者出现症状？

(A) 卡氏肺囊虫肺炎 (PCP)

(B)药物性肺疾患

(C ) 特发性肺纤维化

(D) 社区获得性肺炎

(E) 结节病

问题3解析

卡氏肺囊虫肺炎可通过 BAL 液的聚合酶链反应检测，该患者呈阴性。BAL 嗜酸性粒细胞增多超过 25% 表明存在嗜酸性粒细胞性肺病，例如急性嗜酸性粒细胞肺炎、慢性嗜酸性粒细胞肺炎或嗜酸性肉芽肿伴多血管炎。根据 BAL 和临床背景，在该患者中诊断为药物性肺疾患，更具体地说，可能继发于药物（在本例中为乌司奴单抗）的急性嗜酸性粒细胞性肺炎。乌司奴单抗是一种针对白介素 12 和白介素 23 的单克隆抗体，最常用于治疗克罗恩病和银屑病关节炎。外周嗜酸性粒细胞增多是嗜酸性粒细胞性肺病的早期线索。然而，正如最近的慢性阻塞性肺疾病研究所示，外周血嗜酸性粒细胞和肺嗜酸性粒细胞并不总是相关。BAL 中中性粒细胞增多可见于特发性肺纤维化、肺炎等感染和结缔组织疾病，但非特异性。社区获得性肺炎的支气管肺泡灌洗以中性粒细胞为主，这与患者的检查结果不一致。结节病患者在 BAL 上可能有淋巴细胞增多，CD4/CD8 比值升高，但这最终是一种排除性诊断，需要非干酪性肉芽肿的病理证据以及一致的临床和影像学表现。外周和肺嗜酸性粒细胞增多症的其他鉴别诊断还包括恶性肿瘤和寄生虫感染。

多种药物可引起药物性肺疾患，但影像学和组织学表现是非特异性。组织病理学类型包括间质性肺炎、过敏性肺炎、机化性肺炎和肉芽肿性肺炎。风险因素因所涉及的特定药物而异，但包括年龄、女性、氧化应激暴露、辐射暴露和潜在的肺部疾病。

嗜酸性粒细胞性肺炎的诊断依据是外周嗜酸性粒细胞增多、胸部影像学上的肺实变影和肺实质的嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞性肺炎的病因包括药物性肺疾患和寄生虫或真菌感染，可能是嗜酸性肉芽肿性多血管炎的一个表现特征。自从乌司奴单抗被美国食品和药物管理局批准使用以来，文献中已经报道了大约 6 例嗜酸性粒细胞性肺炎。大多数病例是根据临床特征和给药时间和症状发展来诊断的，通常是在暴露后 1 至 2 个月。该患者在首次接触乌司奴单抗后出现继发于急性嗜酸性粒细胞性肺炎的低氧性呼吸衰竭，强烈暗示这是病因。乌司奴单抗还与过敏性肺炎和具有肉芽肿成分的间质性肺病有关。服用乌司奴单抗的患者出现呼吸衰竭和胸片实变影，应考虑嗜酸性粒细胞性肺炎。

鉴于可能继发于乌司奴单抗的急性嗜酸性粒细胞性肺炎的诊断，乌司奴单抗被停用。

第4集：药物性肺疾患怎么治？

问题4

除了停药外，以下哪一项是最适合该患者病情的初始治疗？

(A) 血浆置换

(B) 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑

(C ) 环磷酰胺

(D) 甲泼尼龙

(E) 利妥昔单抗

问题4解析

血浆置换是一种常用于去除导致免疫激活失调的自身抗体或蛋白质的疗法。血浆置换在药物性肺炎中没有作用。如前所述，PCP 应被视为免疫功能低下患者缺氧的病因，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑是其一线治疗，但我们的患者没有 PCP 的证据。环磷酰胺常被用作一种辅助性类固醇激素治疗，用于治疗嗜酸性肉芽肿伴多血管炎，但不会用作 药物性肺疾患 的一线治疗。对于 药物性肺疾患的患者，应该停用有问题的药物。通常，这可有效改善症状，但如果难治性症状和临床严重程度持续存在，下一步通常是使用大剂量类固醇，如甲基强的松龙。常见的方法是在 8 到 12 周内慢慢减量。利妥昔单抗有许多临床用途，包括治疗淋巴瘤和肉芽肿性多血管炎，但不能用于急性嗜酸性粒细胞肺炎。

如上所述，我们的患者接受了停用乌司奴单抗和甲基强的松龙 500 mg 静脉注射 3 天，逐渐减量至 125 mg 静脉注射 3 天，然后是 6 周的泼尼松逐渐减量。

第5集 以后避开哪些药？

问题5

鉴于患者的病史，未来应避免使用哪种药物？

(A) 舒马曲坦

(B)左旋甲状腺素

(C ) 胆钙化醇

(D) 呋喃妥因

(E) 葡聚糖铁

问题5 解析

舒马曲坦、左旋甲状腺素和胆钙化醇通常不是导致药物性肺疾患 的药物。通常与药物性肺疾患相关的药物包括博来霉素、胺碘酮、呋喃妥因和甲氨蝶呤以及两性霉素 B、异烟肼、柳氮磺吡啶、利妥昔单抗、氢氯噻嗪、环磷酰胺等。铁补充剂可引起过敏反应，尤其是静脉内给药时，但是否会导致间质性肺病的发生仍不明确。Pneumotox Online 是一个国际资源，可用于搜索以前与 药物性肺疾患 相关的药物的最新信息。

停用乌司奴单抗并使用大剂量类固醇治疗后，患者的呼吸状况大大改善。

第 16 天时，拔管，并且类固醇逐步减量。

1 个月后，胸部 CT 显示实变明显改善。

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2021-09-19