无性腺功能减退的男性，睾酮治疗或可预防2型糖尿病

原创国际糖尿病

研究数据显示，在糖耐量受损（IGT）或新诊断2型糖尿病（T2DM）但无性腺功能减退的男性中，与安慰剂相比，睾酮治疗两年可降低患T2DM的风险。

澳大利亚阿德莱德大学男性健康和福利中心主任Gary Wittert博士指出，他们的发现表明，在无病理性性腺功能减退的肥胖男性中，睾酮治疗两年作为生活方式干预的辅助，能够预防或逆转T2DM。这种效果可以与糖尿病预防计划（DPP）中的二甲双胍相媲美，并伴随肌肉质量和握力的增加，以及虽不显著但持续的性功能改善。

研究人员在6个澳大利亚三级保健中心开展了一项为期2年的随机、双盲、安慰剂对照、3b期的睾酮治疗糖尿病试验。受试者年龄50~74岁，腰围≥95 cm，有IGT或新诊断T2DM。受试者血清睾酮水平≤14 nmol/L，睾酮水平≤8 nmol/L的男性需排除性腺功能减退的病理原因。采用平台化学发光法检测睾酮浓度。

所有受试者都参加了一项为期2年的WW（以前的Weight Watchers）生活方式项目，其被认为是男性可以接受的，并能有效预防T2DM。基线、第6周以及之后每3个月一次，受试者被随机分配接受1000 mg十一酸睾酮（n=504）或安慰剂（n=503）治疗，直到研究结束。在每次给药前采集血液样本，在试验结束时用串联质谱法测定性类固醇水平。一项经过验证的澳大利亚积极调查表被用来评估受试者是否进行了≥150分钟/周的充分运动。

两年后，与安慰剂组相比，睾酮组2小时血糖≥11.1 mmol/L者更少（RR=0.59，95%CI：0.43~0.8，P=0.0007）。与安慰剂组相比，睾酮组口服糖耐量试验2小时血糖降幅更大（平均差异：-0.75 mmol/L，95%CI：-1.1~-0.4，P<0.0001）。两年的治疗效果与筛查或基线时的睾酮浓度无关。Wittert指出，将其与二甲双胍进行头对头比较，并进行5年的研究以检验疗效的持久性和心血管预后，将会是有用的。

两组在项目依从性方面没有差异。睾酮组的空腹血糖、腰围、总脂肪量和腹部脂肪量均显著下降。睾酮组的总肌肉质量、手臂肌肉质量和握力增加，而安慰剂组则减少。Wittert说，两组患者的HbA1c水平相似，很可能是因为睾酮增加了红细胞寿命。

22%的睾酮组男性红细胞压积≥54%，而安慰剂组比例为1%；23%的睾酮组男性前列腺特异性抗原增加≥0.75 g/ml，而安慰剂组比例为19%。10.9%的睾酮组和7.4%的安慰剂组报告有严重不良事件，但心血管事件和前列腺癌没有差异。

研究人员强调，该试验的结果不能外推，因为它涉及的是低风险人群、有组织的生活方式计划、对受试者的频繁监测和支持。此外，可能有必要筛查已存在的危险因素，特别是红细胞压积的增加。

研究人员写道，虽然这些数据可能有助于决定睾酮作为糖尿病预防的药物治疗，但睾酮的最小剂量、治疗持续时间、效果持久性和长期安全性仍有待确定。他们认为用睾酮治疗未患病理性性腺功能减退症的男性还为时过早，对这些患者来说，主要方法应该是评估和管理与功能性性腺功能减退症相关的生理和心理状况以及风险因素。

专家点评

Paresh Dandona

布法罗大学医学系内分泌科主任

纽约州立大学特聘教授

T2DM与男性的促性腺激素性性腺功能减退有关。性腺功能低下的T2DM患者比性腺功能正常的T2DM患者具有更强的胰岛素抵抗。既往研究表明，睾酮替代可以显著降低胰岛素抵抗，减少脂肪组织，增加瘦体重。近期研究还显示，对于性腺功能低下的糖尿病前期和糖尿病患者，睾酮治疗可以改善甚至逆转这些情况（Haider KS, et al. Diabetes Obes Metab. 2020; doi:10.1111/dom.14122）。

基于这些事实，Wittert带领的研究小组首先确定睾酮的临界浓度<16 nmol/L时，T2DM人群性腺功能低下的发生率会增加。在此基础上，Wittert等人开展了一项前瞻性随机临床试验，比较睾酮治疗联合生活方式改变与单纯生活方式改变对早期糖尿病和糖尿病前期合并腹型肥胖且睾酮浓度<14mmol/L患者的影响。与单纯生活方式改变相比，睾酮治疗联合生活方式改变可在两年内降低血糖水平和糖尿病发生率（RR=0.59）。在使用睾酮的患者中，肌肉质量和肌力增加，全身脂肪和腹部脂肪减少，性功能改善。睾酮的这些作用与基线睾酮浓度无关。

这些观察结果很重要，应该进一步开展研究来证实这些结果，并探讨这些影响背后的机制。

参考文献：Wittert G, et al. Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan; 9(1): 32-45.