贾伟平：同样的病人吃同样的药，为何效果不同？

在临床上，医生都有感觉，同一类病人吃同一种药可能得出不同的结果，一部分人有效，一部分人没效，还有一部分人不好不坏。

在“精准医疗时代的慢病研究”大会的发言现场，上海市第六人民医院院长、内分泌代谢科贾伟平教授这样说道。

医生常会依据经验及部分已有文献，考虑病人的年龄因素、肝肾功能情况、药代学的影响，但有一个重要的原因却常常被忽视——对药物疗效的敏感性，也受遗传背景的影响。

糖尿病易感性与种族有关

“中国的民族是一个中等易感民族。”贾伟平说。

医生在临床上其实会有感觉：有人长肉胖全身，有人脂肪总往肚子上跑。就像高加索人（即白种人）肥胖者更多，糖尿病发病率却只在8%左右，中国人看起来并没有那么胖，但常为“腹型肥胖”，脂肪倾向于向腹腔内聚集，与肥胖相关的糖尿病发病率增长速度比超重人群比例快得多。

那么既然易感性与种族有关，会不会与遗传基因有关？在这次研究之前，欧美已有相当研究得出过糖尿病易感基因，而贾伟平和她的团队获得了近20万人群的样本，发现这其中只有30%的欧美人发现的基因影响中国人二型糖尿病的出现。而且，即使有影响，影响的程度也不一样。

比如TCF7L2基因，引起高加索人（白种人）糖尿病发病风险可以高达40%，而携带这一基因的国人只增加20%的糖尿病患病风险；且这一基因能影响近1/3的欧美人，但只会对0.023%的中国人产生影响，这样的频率堪称“罕见”。

“这就意味着，要揭示遗传对于我们中国的糖尿病发病的影响因素，必须要致力于发现中国人一些新的易感基因。”

通过对数万样本人群进行扫查，贾伟平的团队发现了12个新的糖尿病易感基因，而且，这12个基因不仅适用于中国人，也适用于许多东亚其他国家地区的人，比如PAX4基因，在高加索人与南亚人中，都没有发病遗传影响，但对东亚人影响巨大。

前不久在《自然》杂志上发表的全球最大2型糖尿病遗传研究中，就专门评论了糖尿病遗传基因可以受种族差异而有所不同。其中一个例子，就用了PAX4基因。

什么样的人用什么样的药

发现易感基因只是实现糖尿病“精准医疗”的第一步，贾伟平与她的团队希望能够通过基因来“预测”病人发病可能，在早期加以干预，或是找到不同降糖药物的适用人群。他们展开了长达9年的随访研究。

大家都知道，遗传对于糖尿病发生当中，一种是单基因突变病，只要1个基因发生突变，就可导致糖尿病的发生，但是在慢性代谢性疾病中，遗传对它的影响只是一个易感风险，所以是要多种基因共同作用以后，才能使个体面临糖尿病高风险。

一方面，他们建立了遗传易感基因模型，用以预测人群中糖尿病的发病情况，结果发现，携带风险基因越多的人，发病年龄越早，同时，胰岛β细胞功能也越差。

另一方面，贾伟平与她的团队还应用药物基因组学方法去寻找每一种药物的适用人群。

他们主要研究了两种药物，胰岛素增敏剂罗格列酮与短效胰岛素促敏剂瑞格列奈，结果同样喜人。

比如KCNQ1基因，这是中国人携带的糖尿病遗传易感风险最高的基因，能使糖尿病患病风险增加50%。

基因型可以分为3种，CC型、CT型与TT型，结果发现，TT型的人在吃同样剂量同样药物的时候，餐后血糖降得最显著也最持久。“从临床的角度，如果给他测一个基因型，他是TT型的，只要小剂量就能达到很好的降糖效果。”

还有PSMD6基因，平时大约能使糖尿病风险增加12%左右，有趣的是，这一基因可以同时作用于两个药物的两种作用：CC型的人，对罗格列酮的降糖效果非常敏感，而携带TT型的人，瑞格列奈的降糖效果更明显。如果提前知道了基因型，就能帮助医生选择更为有效的药物。

糖尿病的个体化医疗才刚刚开始“你可以看到，大概1/3的人运用罗格列酮的效果是非常好的，有1/3几乎用药没什么效果。”贾伟平说，如果能把这两部分人“筛选”出来，对指导临床用药意义重大。

瑞格列奈的情况相似

对这两种常用降糖药的研究，如今已小有成绩，但只是一个开始，贾伟平的团队正在与更多团队合作，采用相似的研究方法，找到更多药物基因组学指导临床用药的证据。

文章来源：医学界内分泌频道

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