本文要点

美国医学会杂志（JAMA）11月刊文：处方Omega-3脂肪酸与玉米油做对照，用于心血管疾病高风险人群的大型临床随机对照试验显示，对于接受他汀类药物治疗的心血管高风险人群， 相比于玉米油，Omega-3脂肪酸并没有使患者获益。但其他临床研究有不同结论。

正文

二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，简称EPA和DHA，合称Omega-3脂肪酸，俗称鱼油/深海鱼油。相信无人不知无人不晓，保健品界地位不亚于多种维生素。Omega-3脂肪酸可以影响脂类代谢，抗炎，抗氧化等，因此有多篇文献（我们讲的是正规文献，可不是保健品宣传册哦）证实鱼油可以降低心血管疾病的风险[1-4]。FDA先后批准了几种高纯度的药用/处方Omega-3脂肪酸，JAMA这篇文章中使用的是包含DHA和EPA的复合鱼油。由于其水溶性特点， 生物利用度高，初期的临床试验有明确的降低血浆甘油三酯的作用。

下面咱们就来具体看看这次JAMA发表的文章。STRENGTH是一项大规模、随机、双盲，安慰剂对照，事件驱动型临床研究，由克利夫兰的临床试验研究协调中心领导。试验设计的初衷是为了回答这样一个问题：对于那些接受他汀治疗，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平较低的心血管高风险人群，补充omega-3脂肪酸是否能进一步改善临床结果？

该试验在全球范围内从2014年10月开始，至2017年6月征集了共33047例患者，入组标准为18岁以上，心血管高风险人群。经筛选后共有13078例入组，入组的患者在接受他汀类药物治疗至少4周的基础上，随机分配接受鱼油制剂或玉米油4g/天，详见图一。研究的主要复合终点包括：心血管因素导致的死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性中风，患者接受冠脉再通，或因不稳定性心绞痛入院。实际上，由于各种心血管事件的复杂性，这项临床研究采取的是等级制评估，由独立的数据监测委员会执行（Data Monitoring Committee，DMC），感兴趣的读者可以查询文章的补充文件第3部分。

图一，STRENGTH临床试验病人筛选及试验流程

2020年1月8日，数据显示已有1384例主要评估终点事件发生，独立的DMC建议中止这项大型临床研究，理由是已有的数据显示鱼油制剂组相比对照组玉米油，使心血管疾病高风险人群获益的可能性很低。当时新年之初，全球疫情还未看到波澜，这也算是医药界一大新闻吧。

言归正传，具体来讲，在试验结束时，有1580例患者出现心血管相关的终点事件，其中鱼油制剂组785例（12.0%），玉米油组795例（12.2%），HR, 0.99 [95% CI, 0.90-1.09]; P =0.84)。在心血管终点事件风险方面两组之间没有明显差异。见图二，图三。

图二 STRENGTH试验概览

图三 Omega-3和玉米油两组复合终点事件发生率比较

各个不同亚组的数据分析显示尽管在某些亚组，比如已经使用依泽替米（Ezetimibe）治疗的患者，鱼油制剂组相比玉米油对照组发生心血管终点事件的比例低（p=0.008），但全因死亡在两组的发生情况分别为鱼油制剂组373例（5.7%），玉米油组333例（5.1%），两组无明显差异（P=0.11）。如图四所示。

图四：Omega-3脂肪酸和玉米油对不同亚组心血管终点事件发生率的影响。

比较糟糕的一个心血管事件结果是在鱼油制剂组，新发房颤的发生率明显高于对照组（2.2% vs 1.3%），如图五所示。在不良反应方面，鱼油制剂组的药物相关的不良反应发生率也明显高于对照组(22.2% vs 12.9)，因不良反应停药或减量的发生率也高于对照组，分别是12.0% vs 6.1%，和12.0% vs 6.1%。治疗组的胃肠道不良反应发生率达到24.7%，而对照组仅14.7%。

图五，Omega-3脂肪酸和玉米油两组房颤事件发生率

综合以上种种，在2020年1月8日DMC提出建议后，临床试验指导委员会当天就接受了这个建议，通知参加试验的患者建议他们停药，提前终止了这一超大型的临床试验。不过试验者也指出，这个临床试验选择的是心血管高风险人群，并且要求已经使用他汀类药物治疗。对于心血管低风险人群，未经他汀药物治疗的其他群众，请勿对号入座。

图六，JELIS试验EPA和对照组心血管事件发生率比较

图七，REDUCE-IT试验EPA和对照组心血管事件发生率比较。

那么问题来了，到底Omega-3脂肪酸/鱼油，对心血管病患者有没有帮助？是不是因为JAMA的这篇文章，人们可以得出结论，心血管病患者无法得益于Omega-3脂肪酸？另外两个单独使用EPA的临床试验，较早前日本的JELIS试验[5]（图六）和近期美国的REDUCE-IT[6]（图七），都得出EPA对心血管事件有益的结果。JELIS 试验中EPA的剂量较小，REDUCE-IT试验中EPA剂量也是4g，但对照组使用的是矿物油而不是玉米油。但总体而言两个试验结论应该说与STRENGTH是相反的。

STRENGTH这个投资巨大，涉及单位众多的大型临床试验得出的是阴性结论而且提前终止，失望是有的。在发表文章的讨论部分里，作者提到在REDUCE-IT研究中，使用矿物油（mineral oil）不能算是一个中性的对照物，被有些人认为略微有点酸，但这确实是一个严肃的科学问题，究竟是什么原因导致不同的结果？是剂量，还是EPA和DHA的差异？还是不同对照？

或许将来会有答案吧！

参考文献：

1. Del Gobbo LC, Imamura F, Aslibekyan S, et al; Cohorts for Heart and Aging Research in enomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCe). ω-3 Polyunsaturated fatty acid biomarkers and coronary heart disease: pooling project of 19 cohort studies. JAMA Intern Med. 2016;176(8):1155-1166

2. Jayedi A, Shab-Bidar S. Fish consumption and the risk of chronic disease: an umbrella review of meta-analyses of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2020;11(5):1123-1133.

3. Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB, et al. Plasma phospholipid long-chain ω-3 fatty acids and total and cause-specific mortality in older adults: a cohort study. Ann Intern Med. 2013;158(7):515-525.

4. Virtanen JK, Laukkanen JA, Mursu J, Voutilainen S, Tuomainen TP. Serum long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids, mercury, and risk of sudden cardiac death in men: a prospective population-based study. PLoS One. 2012;7(7):e41046.

5.Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, et al; JELIS Investigators, Japan. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS).  Atherosclerosis. 2008;200(1):135-140.

6. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia.  N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.