本文重点

在BMI正常（BMI<25）的恶性肿瘤人群中，服用维生素D3的患者发生转移或死亡的风险显著降低，但在超重或肥胖的人群中没有差别。

引文与结论

近日，JAMA Oncology发表了一项由哈佛大学医学院布莱根妇女医院、丹娜法伯癌症研究院以及流行病学教研室等联合开展的关于“维生素D3和晚期恶性肿瘤患者预后”之间关系的大型队列研究。结果发现，BMI正常的晚期肿瘤患者，服用维生素D3可显著降低转移和死亡风险。

维生素D和恶性肿瘤

维生素D是脂溶性的类固醇衍生物，以维生素D2和维生素D3最为常见。维生素D2由植物中的麦角固醇经紫外线照射转化而成；人体皮下贮存的7-脱氢胆固醇经紫外线照射可转换为维生素D3，所以说适当晒太阳有好处！

人体内的维生素D也可来源于食物或营养补充剂，富含维生素D的食物包括海水鱼、肝脏、蛋黄、鱼油和菌类等。自身合成和膳食（或营养补充剂）来源的维生素D经血液循环进入肝脏，在肝微粒体25羟化酶的作用下转化为25-羟基维生素D [25(OH)D]。维生素D的生物学效应主要通过与其受体（vitamin D receptor，VDR）结合而发挥作用。维生素D除了可调节机体钙磷代谢平衡外，也具有抗肿瘤作用，主要的抗肿瘤机制包括抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡以及调节机体免疫功能等[1]。

关于维生素D与肿瘤的关系，国内外学者开展了大量相关的人群研究，包括维生素D与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等较常见恶性肿瘤的关系。

1、维生素D与结直肠癌的关系

研究发现，维生素D水平＜30nmol/L，维生素D明显缺乏的志愿者，患结直肠癌的风险会增加31%。当超过充足水平后，结直肠癌风险还有不小的下降，在75-＜87.5nmol/L时，风险下降了19%，87.5-＜100nmol/L时风险下降了27%[2,3]。

2、维生素D与乳腺癌的关系

在正常和恶性乳腺组织中，维生素D引起不同的生化反应，如抑制细胞增殖和诱导分化。维生素D的摄入减少会使乳腺增殖空间扩大，上皮细胞增殖数量增加，刺激乳腺生长或增生。相关实验表明，在高脂饮食的雌性SD大鼠中，减少维生素D的摄入会使乳腺生长和致癌剂DMBA诱导乳腺肿瘤的可能性增加[4]。维生素D缺乏现象普遍存在，仅有4.8%的健康女性和0.7%的乳腺癌患者体内的维生素D是充足的。处于维生素D严重缺乏状态的乳腺癌患者高达96.1%。而血浆水平每增加1纳克/毫升，乳腺癌的风险就降低16%[5]。

3、维生素D与肺癌的关系

肺癌居于我国恶性肿瘤发病及死亡的首位，2015年发表了一项分析对维生素D摄入、血清维生素D水平与肺癌的发病进行了研究。结果显示，血清维生素D水平与肺癌的发病呈负相关。此外，外周血25(OH)D水平与不同分期的非小细胞肺癌患者的预后是否存在关联进行了研究，结果提示对于早期非小细胞肺癌患者外周血高水25(OH)D及摄入维生素D较多的患者比外周血低水平25(OH)D及摄入维生素D较少的患者的RFS及OS均明显延长，且这种差异在IB-II期的肺癌患者中尤为明显[6,7]。

哈佛的研究有何过人之处？

看到这相信你也产生疑惑，既然已经有这么多研究表明维生素D水平与恶性肿瘤相关，为何哈佛大学医学院开展的这项队列研究能脱颖而出？

这主要和该科研团队的科研设计有关，该科研团队开展的这项研究为大样本人群队列分析，对志愿者的性别、年龄、种族和人群分布有严格要求。同时，志愿者服药的依从性，密切、高效的随访，严格的终点判定，参与者健康基线，和随访过程中血液采集以及保存等都有严格的把关。此外，即使是统计分析，对于样本量power值的要求也比较严苛。

图1.设计方案

与此同时，该科研团队还通过BMI分层来，进一步分析不同BMI的恶性肿瘤患者，其血液中维生素D水平和其临床预后的关系。接下来我们就一探究竟，看一下该研究的精髓有哪些！

1、所有志愿者初始血清中维生素D水平无差异

共25871参与者符合标准纳入研究，参与者种族多样（包括20.2%黑人），性别平衡（49%男性，51%女性），平均年龄67.1±7.1岁，BMI均值为28.1±5.7 kg/m2。总体而言，所有参与者在研究开始时均没有维生素D缺乏，且其血清维生素D水平无差异。同时，维生素D组和安慰剂组在高钙血症、肾结石或胃肠道症状等方面也无差异（表1）。

表1 基本信息

2、服用维生素D的晚期肿瘤患者，预后相对较好

随访期间罹患癌症的参与者，口服维生素D和（或）安慰剂未对患者的治疗方案产生影响。在25871名参与者中，有1617人在5.3年（range 3.8-6.1年）左右的干预期内被诊断为浸润性癌症。然而，与安慰剂组相比，服用维生素D的晚期癌症患者，其转移和死亡，显著降低（表2：12927人中226人服用维生素D3，12944人中274人服用安慰剂；HR，0.83；95%CI，0.69-0.99；P=0.04）。

表2 维生素D与恶性肿瘤的关系

3、维生素D需坚持服用2年

所有参与者的转移癌以及死亡的累积发病率如图2所示，维生素D3与安慰剂的曲线在2年后开始出现差异，即使排除前2年的随访，结果也相似。

图2 维生素D与安慰剂在晚期肿瘤患者中转移和死亡风险的差异

4、如果不控制体重，吃再多维生素D也没用

对晚期肿瘤患者按照BMI大小进行分层，BMI正常的患者，服用维生素D3能显著降低转移和死亡风险，但在超重或肥胖的人群中未见差异。在BMI正常范围内，随着BMI数值的升高，维生素D与转移和死亡风险的关联作用也逐渐减小。

表3 BMI和维生素D3影响晚期肿瘤患者的临床预后

总结

总之，这项为期5年的每日补充维生素D的随机临床试验显示，日常补充维生素D可显著降低晚期癌症患者转移和死亡风险，在BMI正常的个体中，风险降低最为显著。

参考文献

[1]陈冬芍, 张小田. 维生素D与结直肠癌的发生、预防与干预[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2018, 7(6):518-522.

[2]Christakoudi S, Kakourou A, Markozannes G, et al. Blood pressure and risk of cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2020 May 15;146(10):2680-2693.

[3]于慧会, 魏立璇, 刘运泳,等. 25-羟基维生素D与结直肠癌关系的Meta分析[J]. 肿瘤防治研究, 2015, 04(4):394-394.

[4]唐炜, 陈小松, 沈坤炜. 维生素D与乳腺癌发病风险及预后的关系[J]. 外科理论与实践, 2012, 17(3):294-294.

[5]Aldekwer S, Desiderio A, Farges MC, et al. Vitamin D supplementation associated with physical exercise promotes a tolerogenic immune environment without effect on mammary tumour growth in C57BL/6 mice. Eur J Nutr. 2020 Nov 10.

[6]康晓征, 陈克能. 维生素D对肺癌的抑癌机制[J]. 国际肿瘤学杂志, 2012, 039(008):594-597.

[7]Kong J, Chen X, Wang J, et al. Genetic Polymorphisms in the Vitamin D Pathway and Non-small Cell Lung Cancer Survival. Pathol Oncol Res. 2020 Jul;26(3):1709-1715.