肥胖与超重是多种癌症的风险因素，正迅速取代吸烟成为主要的可预防癌症诱因。在女性肥胖相关癌症中，乳腺癌是导致患者死亡的主要原因。体重指数(BMI)大于40的肥胖妇女，无论绝经期或激素受体状态如何，乳腺癌复发风险都会增加；并且，与正常体重女性相比，其死亡风险增加2.12倍。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种恶性程度较高的乳腺癌亚型，预后较差，治疗选择较少，对于绝经前的肥胖妇女而言肿瘤进展风险更高。但是，肥胖和乳腺癌间的潜在分子机制尚未阐明。

最新研究

美国洛克菲勒大学的肥胖和代谢性疾病专家Paul Cohen及其团队成员于2021年2月16日在Cell Metabolism上发表了题为《Creatine-mediated crosstalk between adipocytes and cancer cells regulates obesity-driven breast cancer》的文章，发现了肥胖促进乳腺癌发展的分子机制。

该研究发现：在肥胖情况下，肿瘤微环境中的脂肪细胞高表达甘氨酸脒基转移酶 (Gatm)，促进肌酸合成；肌酸分泌到肿瘤微环境中，被乳腺癌细胞通过肌酸转运体SLC6A8吸收；乳腺癌细胞高表达脂肪酰基辅酶A合成酶(ACSBG1)，促进肌酸依赖型肿瘤增殖。该研究阐述了一种肥胖驱动癌症的分子机制，发现治疗乳腺癌的新靶标SLC6A8和ACSBG1，提示靶向肌酸代谢可能成为治疗肥胖驱动型癌症的一种新策略。

饮食诱导的肥胖促进乳腺癌肿瘤生长

为了研究肥胖促进乳腺癌发展的机制，作者用野生型C57BL/6J（B6）雌性小鼠构建了饮食诱导肥胖模型，在第四乳垫内原位接种同源三阴乳腺癌细胞系E0771细胞，发现肥胖小鼠肿瘤生长更快，20天后肿瘤体积是对照瘦小鼠的5.5倍。

癌周脂肪组织中Gatm高表达

作者分析了肥胖情况下癌周脂肪组织基因表达谱，发现肌酸合成的限速酶甘氨酸脒基转移酶（Gatm）特异性高表达，并进一步利用Rosa26 fsTRAP小鼠（Adipo-TRAP）确认Gatm在肥胖小鼠癌周脂肪细胞中的表达上升。同时，肥胖小鼠肿瘤中肌酸显著增加。

肥胖促进肿瘤生长有赖于癌周脂肪细胞Gatm的高表达

为了研究肌酸合成的作用，作者构建了靶向敲除脂肪细胞Gatm的小鼠 (Adipo-Gatm KO)。荷瘤实验发现，肥胖Adipo-Gatm KO小鼠的肿瘤体积比肥胖野生型小鼠减小了42%，而非肥胖的Adipo-Gatm KO小鼠与野生型小鼠肿瘤体积无差异。

肥胖促进肿瘤生长有赖于肿瘤细胞肌酸转运体SLC6A8的表达

作者构建了SLC6A8敲低的乳腺癌细胞系用于小鼠荷瘤实验。SLC6A8敲低后，肿瘤的肌酸丰度比对照组减少，肥胖对肿瘤的促进效应消失，说明乳腺癌细胞对肌酸的摄取是肥胖驱动型癌症所必需的。

肿瘤细胞中ACSBG1介导肥胖依赖型肿瘤生长

作者构建了表达mCherry的细胞系用于肥胖小鼠成瘤，肿瘤细胞转录组分析发现酰基辅酶A合成酶bubblegum家族成员1（ACSBG1）显著上调。ACSBG1能将长链脂肪酸转化为长链脂肪酸酰辅酶A，通过氧化磷酸化产生ATP。

继续研究发现，ACSBG1过表达并不促进肿瘤细胞自身增殖，但是ACSBG1过表达能显著促进肿瘤生长，在非肥胖小鼠中，则无该效应。这提示肿瘤细胞中的ACSBG1与脂肪细胞中的Gatm一样，仅在肥胖肿瘤微环境中促进肿瘤生长。

作者继续研究发现肥胖小鼠的ACSBG1过表达肿瘤中磷酸肌酸和ATP明显多于对照，SLC6A8敲低、ACSBG1过表达的肿瘤生长减弱，提示ACSBG1促进肿瘤生长依赖于肌酸摄取。

基于这些结果，作者提出其模型：癌周脂肪细胞提供的肌酸分泌到微环境中，乳腺癌细胞一方面通过上调ACSBG1扩大自身ATP池，另一方面上调SLC6A8吸收肌酸，促进肌酸-磷酸肌酸转化，为细胞增殖提供能量。

SLC6A8和ACSBG1表达提示乳腺癌患者更差的预后

为了评估这些发现和人类乳腺癌的相关性，作者分析了之前发表的405例已知BMI状态和各种肿瘤亚型(包括基底样TNBC)的乳腺癌患者的mRNA表达，发现无论肥胖与否，SLC6A8和ACSBG1的表达均与较差的肿瘤分级显著相关。此外，在超重和肥胖女性中，SLC6A8和ACSBG1的表达均与一个基础亚型相关，该亚型与三阴性状态相关，并且和Luminal A型相比有更差的预后。

总 结

本文中作者提出了肥胖促进癌症的新机制，肥胖情况下，肿瘤微环境中脂肪细胞通过代谢重编程来增强肌酸的产生，与此同时，微环境中的癌细胞上调ACSBG1促进ATP的产生，并通过上调SLC6A8吸收脂肪细胞来源的肌酸。癌细胞内ATP-ADP和肌酸-磷酸肌酸偶联的强化能为细胞提供更多的能量促进肿瘤进展。

文/阿司匹林 SH19

责编/Jane

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00056-5