肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

肥胖经常伴发多种代谢紊乱疾病,高血糖是一个典型特征,骨骼肌萎缩却属于常被忽视的并发症。肌萎缩可以导致衰弱(症),降低患者生活质量,升高全因死亡率,值得重视。肥胖情况下的肌萎缩与高血糖之间是否存在什么关系呢?

肥胖情况下,肝脏产生过量葡萄糖是造成2型糖尿病(T2D)高血糖的主要原因之一。丙氨酸-葡萄糖循环(alanine-glucose cycle)是指骨骼肌以丙酮酸为氨受体生成丙氨酸,经血液运输到肝脏,丙氨酸脱氨生成丙酮酸,提供糖异生原料的循环生理过程。

2021年3月18日,澳大利亚蒙纳士大学的Adam J. Rose团队在Nature Metabolism上发表了题为《Liver alanine catabolism promotes skeletal muscle atrophy and hyperglycaemia in type 2 diabetes》的文章揭示了肥胖T2D情况下,肝脏丙氨酸代谢与血糖控制、肌肉萎缩之间的关系。

作者发现肥胖T2D患者和小鼠的肝脏中丙氨酸转氨酶(ALT)表达上调,一方面促进丙氨酸降解和糖异生作用,导致高血糖;另一方面通过丙氨酸-葡萄糖循环使骨骼肌中丙氨酸更多地流向肝脏,抑制了肌肉蛋白质合成,导致肌肉萎缩。肥胖T2D小鼠肝细胞中敲低ALT可以降低血糖、恢复骨骼肌蛋白合成,改善糖尿病症状、逆转骨骼肌萎缩。

肥胖和T2D情况下肝脏丙氨酸分解代谢增高

为研究肥胖和T2D中氨基酸代谢的变化,作者分析了肥胖T2D小鼠模型的血清氨基酸谱,发现在禁食-再喂养后血清丙氨酸上升幅度减小。丙氨酸耐受实验(ATT)发现肥胖T2D小鼠血液中丙氨酸清除能力增加,伴随血糖异常升高。肥胖T2D小鼠肝脏中谷丙转氨酶(GPT,即丙氨酸转氨酶ALT)表达水平和活性上调。

在人群混合膳食耐受试验(MMTT)中,糖耐量正常的志愿者进食后血液中丙氨酸水平增加,而T2D患者则没有(提示丙氨酸清除能力增加)。肥胖和T2D患者GPT表达水平升高,并且与代谢紊乱指征呈现相关性

肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

综上所述,肝脏中GPT/GPT2的高表达促进丙氨酸分解代谢与肥胖相关代谢疾病密切相关。

肝脏丙氨酸分解代谢调控全身丙氨酸和葡萄糖稳态

为评估GPT/GPT2对代谢的影响,作者构建了肝细胞特异性敲低和过表达小鼠。ATT实验显示:分别敲低GPT或GPT2时,血清丙氨酸水平没有变化;同时敲低GPT/GPT2后,丙氨酸水平显著升高,伴随血糖升幅减小;GPT/GPT2过表达则增强了丙氨酸清除能力,血糖变化幅度上升。这些结果表明,肝脏GPT介导的丙氨酸分解代谢是系统丙氨酸和血糖稳态控制的必要环节

肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

肥胖T2D小鼠中抑制丙氨酸分解代谢可以降血糖

作者发现,敲低肝脏GPT / GPT2能将肥胖T2D小鼠异常增强的丙氨酸降解能力降低到和对照小鼠同一个水平。在ATT实验中,血糖上升被部分逆转。敲低GPT / GPT2能够阻断丙氨酸刺激引发的肝葡萄糖生成、降糖、改善T2D小鼠的糖尿病指征。这些结果表明肝丙氨酸分解活性增强是肥胖糖尿病高血糖的原因(之一)

肥胖T2D小鼠中降低肝脏丙氨酸分解代谢可改善肌萎缩

在研究过程中,作者观察到肝脏GPT / GPT2敲低的肥胖T2D小鼠的骨骼肌更大。进一步研究表明,敲低GPT / GPT2逆转了肥胖T2D小鼠腓肠肌、肱三头肌和胫骨前肌萎缩的症状,改善了骨骼肌纤维量和神经肌肉功能。这些结果表明,肝脏丙氨酸代谢可以影响T2D小鼠骨骼肌质量和功能。

肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

糖皮质激素促进肝脏丙氨酸代谢、高血糖、肌肉萎缩

作者发现,肥胖T2D小鼠模型中血清皮质酮水平较高。在人队列研究中,T2D患者的肝脏GPT/GPT2表达与皮质醇水平都升高。

肝脏丙氨酸代谢活性的升高是否与糖皮质激素水平有关呢?HFD联合慢性Dex给药会使小鼠出现代谢综合征。作者发现肝脏GPT/GPT2敲低逆转了Dex给药引发的小鼠体重和肌肉重量下降,改善了小鼠前肢握力和血糖控制

另外,敲低肝脏糖皮质激素受体能逆转肥胖T2D小鼠的GPT过表达,降低Dex诱导的GPT高表达和活性上调。这表明肥胖T2D情况下,肝脏丙氨酸代谢活性升高及其全身性作用是由糖皮质激素引起的

肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

胰高血糖素通过肝丙氨酸分解代谢影响高血糖和肌肉萎缩

作者注意到,Dex给药时,肝脏糖皮质激素受体敲低并没有完全阻断肝脏GPT/GPT2的表达/活性上调,提示可能存在其它机制。

进一步研究发现高血糖和骨骼肌萎缩的T2D小鼠中胰高血糖素(GCG)水平更高。在体外用GCG处理肝切片能上调GPT/GPT2 mRNA表达。GCG受体拮抗剂可以降低T2D小鼠血糖水平和GPT/GPT2的表达/活性。在急性GCG刺激时,GPT/GPT2敲低小鼠血糖升幅较小,过表达小鼠血糖升幅更大。用GCG长时间处理,小鼠体重和骨骼肌重量下降,肝脏GPT/GPT2敲低阻断了改现象,改善了小鼠前肢握力和代谢状态。这些结果表明,肥胖T2D情况下,胰高血糖素也可以通过增加肝脏丙氨酸分解代谢升高血糖、促进肌萎缩。

肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

支链氨基酸和蛋白质合成在肌萎缩中的角色

蛋白质合成减弱是T2D患者骨骼肌量降低的原因之一。作者发现肝脏GPT/GPT2敲低能逆转T2D小鼠骨骼肌蛋白合成降低的情况。肝细胞和骨骼肌细胞体外共培养显示,T2D小鼠的肝细胞会抑制骨骼肌蛋白合成(正常肝细胞无此效应),敲低肝细胞GPT/GPT2能阻断该现象。在体外培养的肝脏和肌肉细胞体系中添加过量的丙氨酸能逆转T2D小鼠肝脏对肌肉蛋白合成代谢的抑制作用。这些结果提示T2D小鼠肝脏丙氨酸分解代谢增强会抑制骨骼肌蛋白合成

肌肉中支链氨基酸(BCAA)降解和丙氨酸合成是偶联的。作者发现肥胖T2D小鼠的骨骼肌中支链氨基酸显著下降,敲低肝脏GPT/GPT2能阻断该现象

为确定BCAA的参与,作者分别在肌肉细胞中过表达BCAA转氨酶2 (BCAT2)或用化合物8b(Co8b)抑制BCAT2活性以增加或抑制BCAA分解代谢。发现Co8b处理逆转了T2D肝脏对肌肉蛋白合成的抑制作用。T2D小鼠肌肉中mTORC1通路活性降低,敲低GPT/GPT2后mTORC1活性上调。

肥胖情况下的肌萎缩与高血糖

上述结果表明提示,肥胖情况下,BCAA转氨产物丙氨酸由肌肉向肝脏流动增加,抑制了肌肉的蛋白质合成

总 结

总之,文章揭示了肥胖糖尿病情况下,丙氨酸-葡萄糖循环失调,肝脏丙氨酸分解代谢加强,促进糖异生和高血糖,同时骨骼肌中丙氨酸流失抑制了蛋白质合成,导致肌肉萎缩;抑制肝脏丙氨酸分解代谢可以起到降低血糖、逆转骨骼肌萎缩的作用。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00369-9

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页面更新:2024-05-04

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