从分子生物学，衣壳抑制剂方向，介绍5种在研乙肝新药开发进展

乙肝病毒（HBV）的核心蛋白抑制剂，以往也称为乙肝病毒衣壳抑制剂，我们可以看到，当前全球在HBV新药研发领域，许多研究药物是针对这一靶点的。接下来，小番健康将依次介绍乙肝病毒基本的分子生物学、部分在研乙肝新药（衣壳抑制剂方向开发）和我国近期针对该靶点的研究进展。

从分子生物学，衣壳抑制剂方向，介绍5种在研乙肝新药开发进展

乙肝病毒分子生物学方向，约有90%的乙肝病毒粒子包含约3.2kb的双链松弛环状（rc）DNA基因组。每个rcDNA模板都包含一条完整的负链，通过磷酸酪氨酸和乙肝病毒聚合酶共价结合，部分正链。其余的10%乙肝病毒粒子，包括双链线性（dsl）DNA基因组，这些基因组由正链合成的原位引发而产生的。感染后，rcDNA与dslDNA基因组被宿主的核DNA修复机制转化成为另一种形式，也就是共价闭合环状DNA（cccDNA）。

cccDNA作为所有转录本的复制模板，所有转录本都具有多聚腺苷酸化的 3' 末端。乙肝病毒在复制过程中，这些转录本被翻译成为7种病毒蛋白。病毒前核心区（Precore）mRNA被翻译和蛋白水解加工来产生乙肝病毒的e抗原（HBeAg），而pgRNA不仅被逆转录，并且还被翻译形成病毒聚合酶与乙肝病毒核心抗原（HBcAg）。而PreS和S mRNA则被翻译成大、中和小包膜蛋白。X mRNA被翻译成为HBx 蛋白。

pgRNA和病毒聚合酶结合，该复合物募集HBcAg二聚体进行衣壳化。在核衣壳内，rcDNA或dlsDNA被逆转录成为互补的pgRNA。该pgRNA模板随后通过病毒聚合酶的RNase H 活性降解。核衣壳与包膜蛋白相互作用，并分泌病毒粒子。包膜蛋白也可以组装成为非感染性亚病毒颗粒、细丝和球体，它们不包含乙肝病毒DNA基因组。

乙肝病毒衣壳抑制剂方向，研发人员主要是基于影响乙肝病毒复制的其他步骤，如抑制HBV衣壳的脱壳或者组装，以阻断HBV衣壳蛋白装配或加速其降解，阻断HBV复制生命周期的其中一个步骤，即衣壳装配步骤！这是目前研发人员在设计乙肝病毒衣壳抑制剂在研新药的基本思路，并且全球基于该靶点的在研新药也有许多，已有进入临床试验阶段。

从该靶点研发特点来看，因为乙肝病毒核衣壳的高分辨率结构可用性，这也促进了多种衣壳组装调节剂的临床开发，小番健康主要介绍5种。例如，在I期临床研究中，显示出对初治慢性HBV患者具有良好耐受性的JNJ-56136379 (JNJ-6379) 。虽然，I期结果表明，其对乙肝表面抗原（HBsAg）水平没有任何影响，但仍有32%(13/41) 受试者在治疗4周时，检测不到HBVDNA水平。

许久未更新进展的化合物NVR 3-778，也是基于这一靶点，以往其作为单一疗法研究，在给药时显示受试者血清中的HBVDNA和HBVRNA水平下降，在与聚乙二醇IFN-α联用时，研究人员观察到调降HBV DNA与RNA水平的幅度更大。ABI-H0731，它在300毫克/日给药时，显示出良好安全性，但在一些受试者中，研究人员观察到在其更高剂量后，出现了非特异性副作用，该研究药物同样可以导致HBVDNA与HBVRNA水平呈剂量依赖性下降。

我国东阳光药自主研发的GLS4 ，它是一种靶向乙肝病毒衣壳成熟的杂芳基二氢嘧啶衍生物，GLS4在与利托那韦（ritonavir）共同给药时，研究人员观察到在健康志愿者（n=8）中，显示出有效的体外抗病毒活性和耐受性。

小番健康结语：通过详细介绍乙肝病毒的分子生物学、乙肝病毒复制周期中的衣壳脱壳和组装步骤以及全球针对该靶点在研新药进展，可以使我们更了解研发人员的药物化学设计思路。值得一提的是，昨日2021年7月23日下午，由福建广生堂公告中显示，该公司自主研发的创新药物GST-HG141的Ib期临床试验首例患者成功入组！（可见上图：来源福建广生堂公告）。