阻断乙肝进入，韩国研究人员阐明，化合物1A8有望成为候选药物

乙肝病毒进入抑制剂，是区别于以往核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）的新机制。韩国研究人员介绍，他们发现了一种化合物1A8，它属于乙肝病毒进入抑制剂，可能成为预防和治疗乙肝感染有希望的候选药物（可见下图：来源Vaccines）。

阻断乙肝进入，韩国研究人员阐明，化合物1A8有望成为候选药物

韩国研究人员介绍，乙肝病毒是导致急慢性肝炎的全球健康负担。为了开发一种有效预防HBV感染的HBV中和抗体，我们之前生成了一种人抗 preS1 单克隆抗体（1A8），该抗体和基因型A-D结合，并在体外验证了其HBV中和活性。此前，韩国研究人员从人类合成Fab文库中，生成了针对HBV preS1的人类 mAb（1A8），并且证实它和乙肝病毒颗粒（基因型D）结合，在体外的中和试验中，使用过表达NTCP的HepG2细胞中和HBV感染。

在本研究中，研究人员旨在了解其中和乙肝病毒的机制。分别通过对preS1（aa 19-34，基因型 C）残基和 1A8 的 HCDR 和 LCDR 残基，进行丙氨酸扫描诱变确定了 1A8 的精细表位和互补位。结果表明，1A8 识别受体结合基序 (NPLGFFP) 内的三个残基（Leu22、Gly23 和 Phe25），而1A8 的四个 CDR 残基在抗原结合中至关重要。

接下来，韩国研究人员通过分子建模对表位-互补位相互作用进行了结构分析（上图和下图均来源：Vaccines）。结果表明，HCDR3中的Leu100和LCDR3中的Tyr96与preS1的Leu22和Gly23密切相互作用，而HCDR2中的Ala50与preS1的Phe25相互作用。此外，还证明了 1A8 可以与具有保守受体结合基序的基因型A-D的preS1 抗原结合，也可以与具有受体结合基序(NPLGFLP) 的 preS1 结合，携带 Phe25 的亮氨酸取代。

结果表明，1A8 可以广泛有效地阻止乙肝病毒进入，因此，它可能具有潜力成为预防和治疗HBV感染的候选药物。HBIG 是来自混合血浆的多克隆抗体，含有抗S抗体，它也是目前唯一获得批准临床使用的进入抑制剂。它们仅适用于预防性临床环境，比如预防感染患者的肝移植再感染和预防母婴传播。 HBIG 通过结合并中和循环病毒颗粒，来预防HBV感染。

由于NTCP被科学界确定为HBV的特异性进入受体，因此已经探索了通过靶向附着步骤阻止乙肝病毒进入肝细胞的可能机理。几种靶向NTCP的小分子化合物，例如NTCP抑制剂和NTCP底物抑制剂，已经测试了它们抑制HBV摄取到肝细胞的能力，其中一些已获得美国FDA批准。然而，到目前为止，全球还没有报告阻止乙肝病毒进入的抗preS1 mAb 的临床开发。

为了阐明新发现的 1A8 中和乙肝病毒机制，研究人员通过抗原和抗体的丙氨酸扫描诱变和定点诱变确定了 1A8 的精细表位和互补位（开篇已有介绍，在此不作详述）。研究人员证明了，1A8 表现出对preS1 抗原中两种不同受体结合基序（NPLGFFP 和 NPLGFLP）的结合活性，它们存在于乙型肝炎病毒数据库中列出的全部9639个HBV基因中的 99.2%，1A8是第一个识别HBV受体结合基序的全人源preS1 mAb。

小番健康结语：来自韩国两所科研院校的研究人员介绍，他们通过对 preS1 和 1A8 抗体的的突变分析和结构分析，成功阐明了表位-互补位相互作用的机制，这清楚地表明 1A8 和乙肝病毒的preS1 中保守的受体结合基序内的精细表位结合。1A8可能具有作为乙肝病毒进入抑制剂来预防和治疗HBV感染的潜力！

研究成果已于2021年7月7日由韩国江原国立大学生物医学学院系统免疫学系、韩国全南大学医学院医学研究中心研究人员发表在《Vaccines》杂志。