AATLD在研新药Belcesiran，I期中期数据，可显著减少异常AAT蛋白

Alpha-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症属于一种罕见遗传病，主要由SERPINA1基因突变引起，可以导致肝脏和肺部疾病。Dicerna Pharmaceuticals公司公布，旗下针对这种罕见遗传病的在研药物Belcesiran I期临床试验中期结果（可见下图；来源Dicerna）。

AATLD在研新药Belcesiran，I期中期数据，可显著减少异常AAT蛋白

熟悉Dicerna的人应该了解，其主要运用专有的GalXC™ RNAi平台推进开发基于RNAi疗法药物，包括在研乙肝新药RG6346，也是Dicerna公司自主研发的。宣布了4项已完成的主动治疗中期结果Belcesiran I期双盲、安慰剂对照、随机试验的剂量队列（0.1、1.0、3.0 和 6.0 mg/kg），belcesiran是一种在研基于GalXC™ RNAi治疗剂，正被用于临床开发，用于治疗这种罕见遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏性肝病（AATLD）。

AATLD是一种罕见遗传病，可以导致肝脏各种病变，包括发生HCC可能。来自该中期分析数据表明，服用单剂的belcesiran后，受试者的血清α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 出现剂量依赖性下降。在该分析之中，还发现belcesiran具有可接受的安全性，且通常具有良好耐受性。目前，该研究药物的 I期试验最终剂量队列（12.0 mg/kg）的主要治疗评估期正在进行中。

Belcesiran I期设计方法

这项针对罕见遗传病AATLD的I期临床试验设计是这样的，I期试验旨在评估单次皮下注射研究药物belcesiran 0.1、1.0、3.0、6.0 或 12.0 mg/kg与安慰剂相比的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（每组 n=6；2:1 随机化）在成年健康志愿者中。

包括高达6.0 mg/kg belcesiran剂量给药分析中，大于0.1 mg/kg剂量实现的平均最大血清AAT下降幅度为：50% (1.0 mg/kg)、69% (3.0 mg/kg)和 80% (6.0 mg/kg)。在接受6.0 mg/kg治疗的4名受试者中，研究人员观察到AAT最大下降依次为91%、87%、79% 和 62%，而后者出现伴随皮肤感染（与belcesiran无关）和C-反应蛋白水平显著升高（CRP；衡量体内炎症的指标）。已知的CRP与AAT在感染时，都会升高。

这项I期研究没有报告严重不良事件。所有治疗中出现的不良事件（TEAE）均为轻微级，除3个TEAE为中度，并且被确定为与belcesiran无关。对于本分析中包括任何belcesiran剂量队列，在治疗期间未报告肺功能或实验室检查的临床显著变化。

目前，这项I期临床试验的最终剂量队列为12.0 mg/kg正在进行中，该队列数据未被纳入本中期分析中。Dicerna公司计划在2021年即将开始的医学大会上，展示所有这项 I期剂量队列的额外结果。

AATLD具体指什么？它对肝脏会产生哪些影响？

前面已介绍，这是一种罕见的遗传病，AAT蛋白在肝细胞中产生并在血液中循环，AAT通过中和中性粒细胞弹性蛋白酶，来保护肺部和身体其他部位。中性粒细胞弹性蛋白酶，这是一种抵抗感染的酶，但如果AAT无法充分调节，也会损害健康组织。大多数严重AAT缺乏症的患者，属于Z等位基因（PiZZ基因型）纯合子。在肝脏中，突变的Z-AAT蛋白的错误折叠，可导致该蛋白在肝细胞中聚集，导致肝损伤发生，包括可能进展为肝脏各种病变。

估计大约有10%或更多的成人AAT缺乏症患者，会患上具有临床意义的肝病。同时，AAT缺乏症患者也可能患上肺病，包括肺气肿。研究药物Belcesiran，它是一种还未上市，正处于临床开发阶段的皮下给药GalXC™ RNAi疗法，可以靶向α-1 抗胰蛋白酶 (AAT)，正用于这种AAT缺乏性罕见遗传病（AATLD）。作用机理方向，Belcesiran可以靶向负责产生异常AAT蛋白的基因，来减少肝脏中AAT产生。

小番健康结语：从研发特点看，研究药物Belcesiran延续了Dicerna公司基因沉默技术，即GalXC™ RNAi疗法。上述介绍的是它的 I期临床试验中期结果，具有可以接受的安全性和耐受性，治疗期间AAT水平呈剂量依赖性下降。有效性方向，belcesiran可能显著减少异常的AAT蛋白产生，这一中期结果也可能为AATLD这种罕见遗传病领域药物开发带来更多希望。