抑制进入步骤，乙肝进入抑制剂，两种药物在其他领域取得实质进展

最近，美国吉利德科学的病毒进入抑制剂（Bulevertide）又迎来了新进展，它目前主要是针对丁肝病毒（HDV）感染的第3期临床研究正在进行当中。对于病毒进入抑制剂，小番健康介绍一下这一靶点的研究进展。

抑制进入步骤，乙肝进入抑制剂，两种药物在其他领域取得实质进展

顾名思义，它主要用来抑制病毒进入这一步骤。研究人员发现，牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 是一种肝胆汁酸协同转运蛋白，是乙肝病毒进入的受体，它能够利用其表面脂肽 pre-S1，通过NTCP和肝细胞对接。英译：布列维特（Bulevertide，以往名Myrcludex B），它属于一种脂肪肉豆蔻醇化肽，含有病毒的大表面蛋白前S1结构域的47个氨基酸，可以和天然乙肝表面抗原竞争NTCP结合，起到抑制病毒进入作用！

值得一提的是，布列维特已在2020年下半年获得欧盟批准用HBV/HDV合并感染的使用。在既往该研究药物临床试验中，在HBV/HDV合并感染者中，Bulevertide+PEG-IFN的联合用药方案治疗24周之后，相对比单一疗法PEG-IFN，这种联合用药可以让HBVDNA水平更显著下降。

起初研究人员在比较单用干扰素和Bulevertide+PEG-IFN时，并没有观察到这两组中的乙肝表面抗原水平下降具有明显差异性。但是，相比于单用使用干扰素，联合用药持续到48周与乙肝表面抗原下降>1 log IU/mL或乙肝表面抗原清除的患者比例更高有关。布列维特是一种采用皮下注射的药物，在其临床研究中证明耐受性一般良好。

通常比较高剂量使用布列维特后，会影响胆汁酸的运输。不过，随后在较低剂量使用该研究药物之后，就能够实现有效的病毒进入抑制作用，这也解决了高剂量或导致与胆汁酸积累有关不良反应风险的问题。

需要介绍的另一个病毒进入抑制剂是，CRV431，它属于一种亲环蛋白抑制剂，可以在不干扰NTCP转运蛋白的背景下，实现抑制乙肝病毒进入。以往研究发现，给转基因小鼠模型口服给药后，可以导致肝HBVDNA水平与血清乙肝表面抗原水平显著下降，且无毒性反应。但是，目前CRV431的确切抗HBV机制还未详细阐明，它在针对乙肝的临床试验也停留在I期临床试验阶段。

虽然，CRV431的乙肝临床开发一直没有进展，但却在其他肝脏疾病领域获得长足进步，如其在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域。Hepion Pharmaceuticals公司已于今年7月初宣布，CRV431的IIa期NASH临床试验的正面顶线数据，达到所有主要终点！（可见上图：来源Hepion公司）

这项IIa期针对NASH的临床试验，是一项随机、多中心、安慰剂对照、单盲试验，旨在研究剂量为75毫克和225毫克，按每日1次口服CRV431，作为软明胶胶囊给予假定的F2和F3 NASH受试者28天，然后是14天的安全观察期。这项IIa期结果满足安全性、耐受性和药代动力学（PK）的主要终点，肝转氨酶下降表明关键NASH生物标志物的剂量相关改善，显示出ALT下降的浓度-效应关系，预计将于2021年晚些时候，开始NASH在研新药CRV431的IIb期临床试验。

小番健康结语：以上这两种研究药物，都是针对抑制病毒进入靶点来开发新药的。CRV431，虽然在乙肝临床研究中暂时没有进展，但却在针对非酒精性脂肪性肝炎临床研究中取得了实质性进展。而布列维特，它已在欧洲获批上市，今年美国吉利德科学正在积极将其推向美国上市，主要针对丁肝病毒感染，其第3期临床研究正在进行中。