CSCO 2020｜打好乳腺癌靶向治疗之战，如何排兵布阵？

乳腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，根据2019年国家癌症中心的统计数据，乳腺癌已经成为我国女性健康第一大杀手，占所有女性全部恶性肿瘤发病的17%，而且发病率呈现逐年上升趋势。2013年的St Gallen共识将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2扩增型和三阴型等4种分子亚型。Luminal型为最常见的乳腺癌分子亚型，约占总发病率的60%~70%，对于该型乳腺癌，内分泌治疗是重要的治疗手段。由于乳腺在女性生育期内都会受到性激素的影响，因此使用阻断性激素的药物可以达到抑制肿瘤生产的目的，常用药物包括雌激素受体调节剂他莫西芬和芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑等，但是也存在着耐药性等问题。

在2020年9月22日的CSCO学术年会上，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授以“晚期乳腺癌内分泌治疗的新靶点和新组合”为题发表了精彩的演讲，指出乳腺癌已经进入靶向治疗时代，郝春芳教授将药物比作士兵，医务人员作为将领，在与乳腺癌的战役中，应当妥善布局，运筹帷幄，方能决胜千里。

自1977年第一个乳腺癌内分泌靶向治疗药物他莫西芬问世，已经过去了40多年。靶向药物的选择也越来越多，每隔几年就会有一个新的药物被研发出来，包括CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂、HDAC抑制剂等。

图1 内分泌治疗药物发展历程

在这些新药物的基础上，晚期乳腺癌的内分泌治疗直接迈向了靶向治疗新时代，郝春芳教授总结了靶向治疗时代的几个突出特点：

• 治疗药物越来越多
• 内分泌治疗战线越来越长
• 内分泌治疗耐药后研究越来越精准
• 内分泌治疗和化疗/其他靶向药物治疗适时转换越来越复杂，治疗网络益发庞大
• HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌靶向联合治疗越来越好

从最开始他莫西芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群三分天下的单药时代，再到我们熟知的抗HER2药物、引领内分泌治疗变革的CDK4/6抑制剂、以及其他的一系列药物相互配合、各领风骚的双药时代，再到针对耐药患者治疗的多个药物联合使用、百花齐放的多药时代，对于绝经前的患者的话，甚至还涉及到卵巢功能抑制的药物。

图2 庞大的乳腺癌内分泌靶向药物网络

所以，乳腺癌的治疗药物已经形成了一个庞大的网络，在如此丰富多样的药物面前，晚期乳腺癌内分泌治疗如何排兵布阵？

郝春芳教授表示，CSCO乳腺癌指南为临床用药的布局提供了很好的指导。对于激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌的内分泌治疗，无论是一线治疗还是二线治疗，CSCO指南都将CDK4/6抑制剂联合治疗置于优选地位，这也与国际指南保持一致。之所以CDK4/6抑制剂能够有如此待遇，还是基于其背后受丰富的循证医学的数据支持。在多项临床治疗的结果中，我们可以看到CDK4/6抑制剂联合治疗的优良表现：一线治疗中，能够使乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）时间达到近两年；在耐药性乳腺癌的二线治疗中，患者PFS能够达到1年甚至1年以上。

图3 CDK4/6抑制剂联合用药效果

那么，联合治疗效果亮眼，是不是意味着单药已经没有用武之地了？郝春芳教授指出，应具体问题具体分析。毕竟CDK4/6虽然药物可及，但是目前还没有进入医保，很多患者还无法负担。虽然联合用药是优选，但是对于一小部分转移性疾病负担有限且生物学特性不太有侵袭性的患者，即那些肿瘤负荷不大，对内分泌治疗又比较敏感的患者，可以接受内分泌单药治疗。遗憾的是，目前尚没有明确的生物标志物可以筛选这类患者。

除此之外，郝春芳教授还特意提到了西达本胺的联合方案。

西达本胺是我国自主研发并成功上市的HDAC抑制剂，可以用于他莫西芬或者非甾体类药物治疗失败的患者。至于CDK4/6抑制剂谁更优选，目前还没有可靠的临床研究数据，但是西达本胺作为国产药物，先天在可及性上具有优势。

根据临床试验，西达苯胺和芳香化酶抑制剂依美西坦联用，疗效显著超过单药。尤其是对那些存在耐药和内脏转移等难治因素的患者，靶向联合治疗具有突出的优势。

图4 西达本胺联合依西美坦临床试验

那么，对于CDK4/6抑制剂使用后再进展的患者，又该如何应对呢？使用针对其他靶点的药物是否有效？

目前，关于这部分人群的耐药机制的研究发现，CDK4/6抑制剂耐药与HDAC激活和PI3K/AKT/mTOR通路因子过表达密切相关，此外还有更多的靶点和通路也在持续地探索之中。

其中，最为成熟的就是PI3K抑制剂。根据2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）第一项评估PI3K抑制剂Alpelisib (ALP)联合内分泌（氟维司群或来曲唑）治疗HR+/HER2-，PIK3CA突变，既往接受过CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者的II期临床试验（BYLieve研究），该研究入组121例PIK3CA突变的患者，中位随访时间为11.7个月，随访6个月时PFS率仍然能够达到50.4%。此外，mTOR抑制剂对这类患者来说也是一个不错的选择。

图5 PI3K抑制剂对经CDK4/6抑制剂治疗患者效果

除了介绍的靶点外，目前还有很多在研的靶点，这意味着可供选择的方案是多种多样的。乳腺癌的靶向治疗时代拓宽了内分泌治疗敏感的人群，在临床应用中，应当基于现有证据和指南推荐，优化治疗顺序和精准治疗，以减缓疾病进展。同时，还要考虑患者的实际情况，包括肿瘤负荷、是否需要快速控制疾病、是否有其他合并症，患者的心理和经济状况等选择合适的用药方案。除了要在多种内分泌治疗的靶向药物中平衡各种选择外，也不要忘记除了靶向药物外，还有化疗、放疗等其他治疗手段，多项措施并举，让更多患者获益才是医疗工作最终的目标。

总之，要做到合理选择、有序安排、全程管理和精准决策，唯有如此，才能在新时代中迎来这次战役的胜利。