世界阿尔兹海默症日｜阿尔茨海默症如何影响女性的一生

在近期热播的《忘不了餐厅2》中，80岁的孔繁漪奶奶忘记了自己的丈夫已去世十多年，忘记了自己的孙女已经长大成人，她一个人困在过去的记忆中，常常不知自己身在何处，对陌生的人和环境充满恐惧…...而这些只源于她被阿尔茨海默病（AD）“缠上”了。

AD，继电视剧《都挺好》中的苏大强之后，让人们再次深刻的认识到了该种疾病给人类生活带来的深刻影响。

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9月21日是第27个“世界老年痴呆日”，今年的主题依然为“从容面对，不再回避”。

据国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》数据显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。预计到2050年，这个数字将有可能达到1.52亿。其中，有约60-70%为AD患者。

在医学上，AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍，也俗称“老年痴呆症”。1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者，1910年这种病被命名为“阿尔茨海默病”。

年龄是AD发生的主要危险因素，这一观点已经被大多数流行病学研究证实。老年痴呆症多发于65岁以后的老年人，年龄每增加5岁，发病率会相应增加一倍。而在节目中，58岁的贾迎芬在55岁时就已确诊认知障碍，这不禁令人唏嘘。更令人难以置信的是，第二期餐厅的客人——年仅38岁的胡俊洁也是AD患者。

根据美国一项流行病学调查，约有三分之二的AD患者为女性。我们在生活中，或许可以看到一个年纪轻轻的女性患有认知障碍或AD，但很少看到小于65岁的男性老年痴呆症患者。性别使得AD发病风险存在显著的差异，然而，为何女性患老年痴呆症的风险高于男性？一位五十多岁甚至三十多岁的女性因何患上AD？女性患者相较于男性患者有何特征？女性又该如何预防老年痴呆症的发生？

图1: 女性与老年痴呆症

1993年，有研究发现，那些携带载脂蛋白E4（APOE4）基因的人，患上AD的风险是正常人群的4倍。同时，有科学家认为，这是因为APOE4基因促进大脑中β-淀粉样蛋白的沉淀导致的[1]。

事实上，当1997年，科学家们对来自40个独立研究、包含5930名老年痴呆症患者和8607名无痴呆老年人的大规模数据集进行梳理后，结果显示，携带APOE4变异基因的女性，与携带该基因的男性相比，其患老年痴呆症的风险也要高出4倍，在男性中，APOE4几乎是无害的。

然而,为何APOE4基因在女性中表达影响更为显著？2014年，一项发布在Annals of Neurology杂志上的文章，使用老年痴呆症小鼠模型中进行的一些研究也发现，雌性小鼠若携带APOE4基因比其兄弟患有更严重的神经功能缺损。同时，在该研究中，作者也分析了2588名轻度认知障碍患者和5496名健康老年人的数据[2]。

图2: Sex modifies the APOE‐related risk of developing Alzheimer disease

在具有轻度记忆障碍的研究组中，携带APOE4的男性和女性，比那些不携带风险基因的人相比，更容易患上AD。然而，在健康老年人中，与未携带APOE4变异的女性相比，继承了该变异的女性，患上轻度认知障碍或老年痴呆症的可能性高两倍。而与不携带APOE4变异的男性相比，携带该变异的男性情况患老年痴呆的风险无显著差异。

在看到年仅38岁的胡俊洁患上AD时，我们也在思考，为何一个中年女性会患上AD？2020年6月24日在线发表在Neurology上一项研究或能解答这个问题[3]。

图 3: Sex-driven modifiers of Alzheimer risk：A multimodality brain imaging study

该研究结果显示，大脑成像检测表明中年女性比男性更有可能在大脑中出现与AD相关的变化，即使两者在思维和记忆方面没有差异。这可能与更年期引起的荷尔蒙变化相关，尤其是雌激素的减少。

研究人员比较了女性与男性大脑的四项重要健康指标以评估他们罹患AD的风险：大脑中灰质的体积、白质的体积、β 淀粉样斑块的水平，以及大脑代谢葡萄糖的速率（一个反映大脑活动的指标）。

女性在这四项指标上的得分都更低。简而言之，女性大脑中 β 淀粉样斑块的数量比男性多 30%，葡萄糖代谢水平比男性低 22%。所测量到的平均灰质体积，女性为 0.73 立方厘米，男性为 0.8 立方厘米，相差 11%。所测量到的平均白质体积，女性为 0.74 立方厘米，男性为 0.82立方厘米，相差 11%。

这项研究进一步证实了中年女性患AD的风险可能更高，这可能是因为绝经前后女性体内雌激素水平较低导致的。尽管所有的性激素都可能与AD相关，但该研究结果表明，雌激素的下降与观察到的女性AD生物标志物异常相关。

虽然女性AD患者较男性多，然而，大多数女性患者对疾病拥有更强的抵抗能力，其寿命更长，在疾病早期认知功能的衰退也显得更慢。这是为什么？

最近一项发布在Science Translational Medicine杂志上的研究，加州大学旧金山分校的科学家在研究中得到证据，发现女性具有免受疾病侵袭的遗传保护。他们的研究发现，X染色体能够给患者提供更好的适应力，而由于女性具有两条X染色体，所以她们天然地获得了双重“剂量”的保护[4]。

图 4: A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease

那么,第二条X染色体是怎么提供保护作用的呢？研究人员使用老年痴呆症小鼠模型，得到了答案。这与基因Kdm6a的表达有关。通过对基因表达研究的公共数据库进行梳理，研究人员发现了Kdm6a的一种特别活跃的变体，全世界约有13%的女性和7%的男性携带。因为女性有两个X染色体，所以她们携带这种变异的可能性更大，有些女性甚至携带两个拷贝。

当研究人员研究了对老年人的几项长期研究后，其中许多人已经患有轻度的认知障碍，可他们发现拥有一个变体甚至两个变体的女性，似乎在AD的发展过程中更为缓慢，目前尚不清楚是否这种规律同样适用于携带X染色体变异的男性，因为在研究中很少在男性中发现这样的影响。

虽然女性在患上AD后相较于男性，拥有更长的寿命，但是阿尔茨海默症目前尚无治愈的方法，在漫长的病程过程，结局都是一样的——遗忘与死亡。面对高出一倍的患病风险，女性朋友又该如何预防老年痴呆症的发生呢？其实，方法很简单。

图5: 老年痴呆症的预防

首先，学会保持乐观。现代社会，女性越来越独立的同时，无形中生活与工作的压力也在上升，而且对女性的误解与偏见还常常出现在生活中。保持乐观的同时，一方面形成一股精神力量，另一方面也有助于防止精神老化。

其次，多与人沟通。人在说话时要动员大脑的许多部位，无疑是对大脑相应部位良好的刺激，能促使大脑功能增强。

再者，开启健康膳食模式，以下7种食物组合至少做到4个。水果≥3份/天；蔬菜≥3份/天；鱼≥2份/周；加工肉类≤1份/周；未加工的红肉≤1.5份/周；全谷物≥3份/天；精制谷物≤1.5份/天。

最后，规律性运动。根据最新发布的ESC运动指南，每周超过150分钟的中等强度活动（快步走、慢跑等）；每周大于75分钟剧烈活动（游泳、竞技类运动等）；每周至少5天的中等强度活动或每周1次的剧烈运动可有效预防心脑血管疾病。

（图片来源：图虫创意）

参考资料

1. Underwood, E., How ApoE4 endangers brains. Science, 2017. 357(6357): p. 1224.

2. Altmann, A., et al., Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease. Annals of Neurology, 2014. 75(4): p. 563-573.

3. Rahman, A., et al., Sex-driven modifiers of Alzheimer risk. Neurology, 2020. 95(2): p. e166.

4. Davis, E.J., et al., A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Transl Med, 2020. 12(558).