更年期是指妇女从性腺功能衰退开始至完全丧失为止的一个转变时期，包括绝经前期、绝经和绝经后期。绝经标志着女性生殖功能的终止，是中年妇女经历的一个复杂的生理过程，有研究表明，绝经后的女性心血管疾病风险大大增加[1]。西方国家女性的绝经平均年龄在51岁，但约有10%的妇女在45岁前出现更年期，更有1%的妇女在40岁之前经历更年期[2]。

女性在40岁之前出现绝经现象是过早绝经的表现，这与衰老加速及心血管病、全因死亡率增加有关。有研究发现，绝经过早与心血管病之间的关联独立于传统的心血管危险因素（如肥胖、高血压等），多个国家的心血管指南将过早绝经列为“风险增强因素”，以指导一部分存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中等风险的妇女，服用他汀类药物进行一级预防[3]。值得注意的是，绝经过早与心血管病相关的机制尚未阐明。

丨女性绝经的年龄差异，与心血管病发生风险之间的关联

虽然，大众广泛认可过早绝经与心血管疾病死亡率增加有关，但过早绝经与心血管疾病发病率的相关性，以及随着年龄风险的变化情况尚不清楚。2019年10月3日，澳大利亚的学者在Lancet Public Health发布了一篇研究，主要评估了不同绝经年龄与心血管事件发生风险之间的相关性[4]。

图1: Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of inpidual patient data

该研究对1946年到2013年，5个国家和地区（澳大利亚、斯堪的纳维亚、美国、日本和英国）的15项观察性研究的数据进行了整理和汇总分析。提取了受试者的绝经状态、自然绝经年龄、心血管疾病（包括冠心病和卒中）的数据。排除了做过子宫切除或卵巢切除术的女性和没有报告绝经年龄的女性。

该研究的主要终点是首次非致命性心血管疾病的发生，定义为冠心病（包括心脏病发作和心绞痛）或卒中（包括缺血性卒中或出血性卒中）的复合终点。使用Cox比例风险模型来评估绝经年龄与心血管疾病事件发生率的相关性。

该研究发现，与50-51岁绝经的女性（参照组）相比，过早绝经（HR 1.55，95% CI 1.38-1.73；p<0.0001）、早绝经（1.30，1.22-1.39；p<0.0001）、相对早绝经（1.12，1.07-1.18；p<0.0001）女性的心血管疾病发生风险更高。与参照组相比，晚绝经（0.88，0.83-0.93；p<0.0001）女性，末次随访时还在绝经前期或围绝经期的女性（0.52，0.48-0.56；p<0.0001）心血管疾病的风险较低。若将绝经年龄作为一个连续变量，绝经年龄每提早一年，心血管疾病的发病风险增加3%(1.03，1.02-1.04；p<0.0001）。

图2: 绝经年龄和首次心血管事件发生风险的相关性

该研究发现，在与50-51岁时绝经的女性相比，过早绝经（＜40岁）和早绝经（40-44岁）的女性，在60岁之前发生非致命性心血管疾病的风险显著增加，但在70岁之后风险不增加。因此，在临床实践中需要密切监测提前绝经的女性，绝经年龄应该考虑成为女性心血管疾病风险分层的重要因素。

丨手术绝经也将增加心血管病风险

同样，在2019年11月18日，来自美国的学者在JAMA杂志上发表的一项研究发现，于40岁以前自然绝经以及通过手术摘除两侧卵巢的女性，心血管病的发病风险都有大幅度的提高[3]。

图3: Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease

该研究在2006-2010年间，纳入了英国144260名40-69岁绝经后的女性，并随访至2016年8月。以正常绝经的女性为对照组。在144260名绝经后女性中，4904名（3.4%）自然过早绝经，644名（0.4%）手术过早绝经。

研究显示，对照组中有5415名（3.9%）女性发生心血管事件，发生率为每1000女性每年5.70例。包括冠状动脉疾病、心力衰竭、主动脉狭窄、二尖瓣反流、房颤、缺血性卒中、外周动脉疾病和静脉血栓栓塞。自然过早绝经组中有292名（6.0%），发生率为每1000女性每年8.78例；手术过早绝经组中有49名（7.6%），发生率为每1000女性每年11.27例。无论是是自然过早绝经或手术导致的过早绝经，其心血管发病风险均显著升高。

表1: 自然或手术性绝经女性相关的心血管事件诊断的危险比

简而言之，与正常绝经的女性相比，自然过早绝经与手术过早绝经组中发生心血管单项事件、高血压、高脂血症和2型糖尿病的风险比分别为1.36和1.87，这两项指标均经过了传统心血管疾病危险因素和更年期激素治疗的校正。

丨女性过早绝经将导致CHIP，这可能是心血管病发病的根本原因

尽管多年来，多项大型的权威研究均表示，女性过早绝经与各种心血管病的发病、死亡率显著相关。甚至，有专家建议将绝经年龄纳入女性心血管病危险分层因素。然而，女性绝经过早与心血管病之间的相关机制，目前尚未明确，绝经究竟是通过何种途径导致心血管病风险增加呢？2020年11月9日，来自美国的学者在Circulation在线发表了一项研究，探讨了女性绝经年龄是如何影响心血管病的发病趋势[5]。

图4: Premature Menopause, Clonal Hematopoiesis, and Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women

在该研究中，作者提出了一种与造血相关的疾病——意义不明的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）。CHIP是指由一个造血干细胞或者其他早期的起始血细胞为了更好的适应环境而发展成一个带有一些基因变异的亚型。这个亚型带有基因变异一般是非驱动性的，而且该亚型占血细胞的比率跟年龄有很大的相关型。研究表明，40岁以下的该亚型的比率只有少于1%，而超过70岁的，可能比率会高达10%-20%。

先前有研究表明，如若冠心病患者存在CHIP，则其冠心病发病机制与某一炎症途径有关。尚未有研究探讨，CHIP在绝经后妇女中发生的比例。

该研究纳入了两个队列中（WHI及UK Biobank）19606名绝经后妇女，其中418名（2.1%）为自然过早绝经，887名（4.5%）为手术性提前绝经。

在有过早绝经史的妇女中，各队列的CHIP总患病率为8.8%（115/1305），无绝经史的妇女为5.5%（998/18301）（P<0.001），且GHIP患病率随着绝经年龄的提前逐渐增加，绝经前妇女与未绝经妇女的CHIP患病率更高。值得注意的是，通过相关性分析，研究人员发现CHIP发病与自然过早绝经的队列有关，而与手术相关的过早绝经无关。

图5: meta分析CHIP与过早绝经之间的相关性

随后，研究人员通过基因特异性分析，发现DNMT3A基因突变相关的CHIP与绝经期提前显著相关。而在绝经后中年妇女中，是否存在CHIP与ASCVD独立相关。

图6: CHIP与ASCVD之间的相关性分析

总而言之，该研究发现，在绝经后妇女中，过早绝经（尤其是自然绝经），与CHIP发病独立相关。妇女更年期提前可能是易患CHIP和CHIP相关心血管疾病的独立危险信号。

随着科技技术的进展，在医生与科研工作者的不懈努力下，精准治疗时代已经到来。这项在Circulation杂志上发布的新研究，对妇女是否出现更年期提前，提出了基因学上的证据。在未来，我们可通过基因检测，来预测可能发生疾病的人群，并提前做出预防措施。而这项新研究，将对筛查ASCVD人群存在重要意义。

参考文献

1 Virani, S. S. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 141, e139-e596, doi:10.1161/cir.0000000000000757 (2020).

2 Zhu, D. et al. Body mass index and age at natural menopause: an international pooled analysis of 11 prospective studies. Eur J Epidemiol 33, 699-710, doi:10.1007/s10654-018-0367-y (2018).

3 Honigberg, M. C. et al. Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease. Jama, doi:10.1001/jama.2019.19191 (2019).

4 Zhu, D. et al. Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of inpidual patient data. The Lancet Public Health 4, e553-e564, doi:10.1016/S2468-2667(19)30155-0 (2019).

5 Honigberg Michael, C. et al. Premature Menopause, Clonal Hematopoiesis, and Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women. Circulation0, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051775.