双十一买了褪黑素吗？安神助眠、保护卵巢它都行

初中生物我们就学习过线粒体是细胞中的能量供应的重要细胞器。在女性卵母细胞中，线粒体也是最重要的细胞器之一，在卵巢卵泡的发育中也起着至关重要的作用，绝大部分细胞内的活性氧（ROS）都来源于线粒体。ROS的生理水平对于正常的卵巢功能至关重要。

当线粒体功能障碍时，ROS的产生会增加，过量的ROS可能会使人体天然的抗氧化防御系统崩溃，从而导致氧化应激（OS）损害。据报道，卵泡微环境中较高的OS会加速卵巢衰老。因此线粒体的功能障碍会导致卵巢功能障碍、不孕、卵巢衰老等损伤。

线粒体内膜肽酶2样（Immp2l）是位于线粒体内膜上的一种肽酶，该基因发生突变会造成线粒体内ROS生成增加，但不会影响线粒体中ATP产生或线粒体膜的点位。ROS的过量会造成线粒体功能受损，使成年雌性小鼠形成缺陷卵子。

因此，Immp2l、OS、线粒体与女性卵巢发育、女性生育之间存在的关系链是很重要的。

近期，发表在ENDOCRINOLOGY期刊上的一篇文章，揭示了Immp2l突变的雌性小鼠会发生卵巢衰老及不育，由ROS-Wnt /β-catenin-雌激素途径引起，而褪黑素能够明显改善这种情况。

宁夏医科大学总医院的Qing He等人分别使用了6-8周大的野生（Immp2l+/+）、杂合Immp2l突变（Immp2l+/-）、纯合子Immp2l突变（Immp2l-/-）雌性小鼠与可育的、野生杂合雄性小鼠进行交配。结果在这三种雌性小鼠中，Immp2l-/-雌性小鼠变得不育，并且体重和卵巢重量都发生了明显变化，作者猜测这可能是由于一氧化氮信号通路被影响从而造成了小鼠食物摄入的减少。

21、28、35天龄的Immp2l-/-雌性小鼠的卵泡发育和生长都出现了不同程度延迟，窦状卵泡数量明显下降，但次级卵泡数量增加。这可能与卵巢卵泡发育受阻有关。此外28、35天龄Immp2l-/-雌性小鼠原始卵泡数量，35天龄Immp2l-/-雌性小鼠初级卵泡数量都出现了下降。从图3中还可以看到，小鼠雌激素E2、AMH、雌激素合成酶cyp19a1都呈现较明显的下降趋势。这些结果都表明Immp2l-/-雌性小鼠处于不育阶段。

图1 Immp2l+/+、Immp2l+/-、Immp2l-/-小鼠的生育力、体重和卵巢重量

图2 Immp2l+/+、Immp2l-/-小鼠的原始、初级、次级、窦庄卵巢卵泡数量

Wnt /β-catenin和类固醇激素在调节卵巢卵泡的发育和生长中起着至关重要的作用。在前期的研究中，该团队就已经发现，跟正常小鼠比，Immp2l-/-小鼠卵巢中有729个基因下调，412个基因上调，其中有跟雌性生殖密切相关的3类基因，分别是发育过程、繁殖、抗氧化活性。

因此通过通路分析，他们揭示了Immp2l-/-小鼠中2条被激活的通路：Wnt/β-catenin信号通路和类固醇激素生物合成通路。发现Immp2l-/-小鼠卵巢中Wnt/β-catenin信号通路中FZD10、Wnt16、FZD6、Lama3B、PIK3R2、Ppard、Ctnnb1、MECOM基因，类固醇激素生物合成通路中Cyp19a1、Cyp11a1、Arr1c18、Cyp11b1等基因都受到了影响。

综上，从初步研究的结果可以分析Immp2l纯合子突变的雌性体内卵巢衰老可能是由ROS-Wnt /β-catenin-雌激素轴的失调引起的。

前一段时间，央视财经报道了一则新闻：全国有超3亿的人存在睡眠障碍，这造成了我国褪黑素的销量明显上涨。褪黑素有安神助眠、改善睡眠质量的功效，早已被大众熟知。其实作为人体能够自我分泌的一种激素，褪黑素还有很多其他生理功能。

其中最基本的功能就是褪黑素具有抗氧化能力，因此也被认为是线粒体保护剂。临床中褪黑素已被用作靶向线粒体的抗氧化剂治疗与衰老相关的疾病。那褪黑素能否改善Immp2l-/-小鼠的卵巢卵泡生长情况？

为了解真实情况，Qing He团队成员给14天龄的Immp2l-/-小鼠连续注射14天褪黑素，发现褪黑素明显逆转了小鼠因Immp2l突变导致的卵泡生长延迟、OS，并纠正了Immp2l-/-小鼠体内的Wnt/β-catenin信号通路和类固醇激素生物合成通路的改变。

图3 褪黑素施用对Immp2l-/-小鼠的影响

考虑到对相同年龄小鼠的实验不能代表各个年龄段，该团队对42、49、63、77、84、154天大的小鼠卵巢都进行了检查，再次证实了长期的褪黑素治疗能够逆转Immp2l-/-小鼠体内的各种病理改变（OS、通路蛋白水平改变等），延长卵巢寿命。

体外实验中，该团队还发现褪黑素能够缓解Immp2l敲低颗粒细胞中的ROS增加、膜去极化、ATP水平增高、细胞衰老标志物β-Gal和γH2AX染色强度的增加，预示着线粒体功能的恢复和衰老的延缓。

图4 褪黑素对Immp2l敲低颗粒细胞线粒体功能和细胞衰老的影响

总之，通过这项体内体外相互印证、逻辑清晰的实验，可以看到体内Immp2l的突变能够通过ROS-Wnt /β-catenin-雌激素途径引起卵巢衰老，而褪黑激素通过抑制该途径而延缓了Immp2l突变动物的卵巢衰老。

除助眠、抗氧化外，褪黑素在生殖领域也展现出了良好的功能。但动物实验与人体效果不可同日而语，在人体褪黑素是否有这样的功效，仍待更深入的临床研究。

参考文献

[1] He Q, Gu L, Lin Q, et al. The Immp2l Mutation Causes Ovarian Aging Through ROS-Wnt/β-Catenin-Estrogen Pathway: Preventive Effect of Melatonin. Endocrinology. 2020;161(9):bqaa119. doi:10.1210/endocr/bqaa119

[2] He Q, et al. The Immp2l mutation causes ovarian aging through ROS-wnt/β-catenin- estrogen (cyp19a1) pathway: preventive effect of melatonin. 2020. Dryad, Dataset, ProMED-mail website. https://datadryad.org/stash/dataset/doi:10.5061/dryad.hmgqnk9db?.

[3] https://m.weibo.cn/2258727970/4565051011242849 【#全国超过3亿人存在睡眠障碍# #褪黑素销量大涨#】