SARS-CoV-2对心脏的损害，是由于病毒直接感染心肌细胞，还是受病毒感染引发的炎症反应的波及，一直是一个悬而未决的问题。

严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）是导致2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行的原因。一些流行病学研究发现，合并心血管疾病（CVD）的患者在确诊COVID-19后，病情发展速度及死亡率都远远高于无CVD的人群[1]。

图1: 病毒感染对心血管系统产生急性影响的潜在机制[1]

一些观点认为，连接COVID-19及CVD的关键分子在于血管紧张素转换酶2（ACE2）。ACE2是膜结合的氨肽酶，在心血管和免疫系统中起着至关重要的作用。ACE2参与心脏功能以及高血压和糖尿病的发展。此外，ACE2已被确定为包括SARS-CoV和SARS-CoV-2在内的冠状病毒的功能性受体。SARS-CoV-2感染是由病毒的刺突蛋白与ACE2结合触发的，而ACE2在心脏和肺中高度表达。

01 SARS-CoV-2是否直接感染心肌细胞尚存争议

一些研究表明，与中东呼吸综合征相关的冠状病毒（MERS-CoV）可引起急性心肌炎和心力衰竭。SARS-CoV-2和MERS-CoV的致病性相似，而病毒感染引起的心肌损害，无疑增加了患者治疗的难度和复杂性。

图2: 已知可导致心肌损伤的冠状病毒[1]

与SARS-CoV-2相关的心肌损伤，主要表现为高敏感性心肌肌钙蛋白I（hs- cTnI）水平升高（> 28 pg /毫升）。有报道称，约五分之四的COVID-19患者因心肌损伤患者被送入重症监护病房（ICU），这表明COVID-19导致心肌损伤的严重程度[2]。

证据表明，SARS-CoV-2感染甚至可在健康的人群中引起心力衰竭或心脏损伤，而一些年轻的专业运动员，即使在新冠病毒感染被清除后可以重新参加竞技运动，但仍可在心脏上检测到疤痕[3]，可见SARS-CoV-2对心脏的持续性伤害。但是，SARS-CoV-2对心脏的损害，是由于病毒直接感染心肌细胞，还是受病毒感染引发的炎症反应的波及，一直是一个悬而未决的问题。

目前，对COVID-19心脏表现的研究仍然具有挑战性，缺乏对受累患者心脏“组织层面”的分析，而阐明SARS-CoV-2感染导致急性心脏反应的发生机制，对后续合并CVD的COVID19患者的治疗至关重要。

值得注意的是，近一年来，逐渐有学者在体外实验中，从细胞、组织双层面探讨SARS-CoV-2病毒是否直接感染心肌细胞。

02 Cell子刊：从“细胞”层面，论证SARS-CoV-2对引发心肌细胞炎症的潜在机制

2020年7月，一项发表在Cell Reports Medicine杂志上的文章发现，在体外实验中，使用人多能诱导干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞可直接受SARS-CoV-2病毒的感染，同时，病毒还可在心肌细胞中快速复制、分裂，继而感染其他的心肌细胞[4]。

图3: Human iPSC-Derived Cardiomyocytes Are Susceptible to SARS-CoV-2 Infection

该研究发现，被SARS-CoV-2感染的iPSC衍生的心肌细胞，出现基因表达谱的变化，这个变化在于：一方面有助于病毒的再生复制，另一方面也可激活细胞内的“病毒清除防御机制”。简而言之，在细胞感染SARS-CoV-2后，细胞内的免疫机制处于与病毒“相互博弈”的状态，而“战场”之上无论谁输谁赢都会产生损伤，这是病毒感染后心脏炎症发生的基本原因，也是COVID-19患者继发急性心力衰竭的潜在机制。

图4: 研究流程图

同时，研究人员还使用抗体阻断ACE2蛋白，发现阻断ACE2蛋白可防止心肌细胞感染SARS-CoV-2。这一发现，也为出现急性心脏反应的重症COVID-19患者提供了一种可能的治疗方式。

最后，作者仍表示：“其实，这些发现并不能完美复制发生在人体中的情况，但本研究中提出的实验平台（iPSC衍生的心肌细胞），将有助于了解相关冠状病毒病原体SARS-CoV和MERS-CoV的疾病过程的差异。”

03 JACC子刊：最新研究从“组织”层面，证实SARS-CoV-2确可直接感染心肌细胞

在2020年的研究发布后，关于“SARS-CoV-2是否直接感染心肌细胞”这一问题仍然是众说纷纭的，在此之前与心肌细胞有关的感染研究，都处于较为基础的水平（如在“细胞”层面的研究结果），无法模拟病毒在人体中的真实感染情况。

2021年2月26日，来自美国的学者在JACC: Basic to Translational Science杂志上发布了最新研究，同样是使用干细胞，该研究在体外制造出“人类心脏组织”，随即模拟了SARS-CoV-2对人类心脏的感染，发现COVID-19患者的心脏损害是由病毒直接感染并在心肌细胞中复制，从而导致被感染心肌细胞死亡，并干扰心肌收缩导致[5]。

图5: SARS-CoV-2 Infects Human Engineered Heart Tissues and Models COVID-19 Myocarditis

研究人员利用基因工程技术，使用干细胞在培养皿中制造了人类心脏组织，然后模拟了SARS-CoV-2对人类心脏的感染。结合对SARS-CoV-2感染并发心肌炎患者心肌组织的活检，结果显示：

（1）如同感染其他组织（如肺脏）一样，SARS-CoV-2也是通过与ACE2受体和半胱氨酸蛋白酶依赖性途径直接感染心肌细胞；

（2）SARS-CoV-2直接感染心肌细胞，但不感染心脏组织的其他细胞，如巨噬细胞（介导炎症发生的主要细胞类型）、成纤维细胞或内皮细胞；

（3）SARS-CoV-2感染性心肌炎的特征是以富含髓系的炎症细胞（MDSC等）产生的炎性浸润物为主；

（4）心肌活检和基因工程心脏组织的感染结果表明，细胞因子的产生、心肌纤维肌节的拆解，以及细胞死亡是SARS-CoV-2导致心肌细胞感染的直接后果；

（5）SARS-CoV-2感染并发心脏问题，患者出现的心肌细胞收缩力降低，是被感染心肌细胞的死亡以及心肌纤维遭到破坏的结果。

图6: 主要研究结果

也就是说，SARS-CoV-2感染造成的心脏问题，首先是病毒感染心肌细胞，“直接杀死”被感染细胞并造成心肌纤维的破坏的结果；而SARS-CoV-2诱导免疫系统发生的炎症反应是对心脏的“第二波打击”。

大量证据显示，很大部分COVID-19患者即使在病毒被清除，即所谓痊愈后，很长一段时间内仍持续存在症状，这种现象被称为“长程新冠病毒病”（“long COVID”）。因此，SARS-CoV-2感染造成的心肌炎症更倾向于产生长期后果的以及与慢性疾病相关的炎症特征，患者其他组织的炎症也大多具有这一特征。这或许可以为“long COVID”提供一个合理的解释。

04 写在最后

SARS-CoV-2被认为是通过ACE2感染宿主细胞引起COVID-19，同时也对心肌造成损伤，但在上述研究发布之前，SARS-CoV-2是否直接攻击心肌细胞尚未可知。

简而言之，这两项新研究提供了SARS-CoV-2直接感染和杀死心肌细胞，以及破坏心肌纤维的直接证据，揭示了SARS-CoV-2感染造成心脏问题的发生机制。

参考文献

[1] Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon S D, and Vardeny O. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiology. 2020, 5 (7): 831-840.

[2] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020, 395 (10229): 1054-1062.

[3] Tersalvi G, Vicenzi M, Calabretta D, Biasco L, Pedrazzini G, and Winterton D. Elevated Troponin in Patients With Coronavirus Disease 2019: Possible Mechanisms. Journal of Cardiac Failure. 2020, 26 (6): 470-475.

[4] Sharma A, Garcia G, Jr., Wang Y, Plummer J T, Morizono K, Arumugaswami V, and Svendsen C N. Human iPSC-Derived Cardiomyocytes Are Susceptible to SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep Med. 2020, 1 (4): 100052.

[5] Bailey A L, Dmytrenko O, Greenberg L, Bredemeyer A L, Ma P, Liu J, Penna V, Winkler E S, Sviben S, Brooks E, et al. SARS-CoV-2 Infects Human Engineered Heart Tissues and Models COVID-19 Myocarditis. JACC: Basic to Translational Science. 2021.