通过前面的介绍，我们对CAR-T细胞治疗有了系统、深刻的了解。CAR-T在血液系统肿瘤中达到了远超其他疗法的治疗效果，在实体瘤治疗中的效果虽不如血液系统肿瘤，但也显示出巨大的治疗潜能。

CAR-T细胞治疗呈现显著疗效的同时，也伴随着多种不良反应的产生，包括细胞因子释放综合征（CRS，也被称为细胞因子风暴）、神经系统毒性、肿瘤溶解综合征、血细胞减少、感染，低免疫球蛋白血症及乙肝病毒激活等。CRS是CAR-T细胞治疗中发生最频繁且症状突出的急性毒性反应。在临床试验中，使用CD19 CAR-T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金B细胞淋巴瘤患者，90%以上患者出现了CRS。

那么CRS是什么？CAR-T又是如何引起的？我们又该如何应对这种不良反应呢？本文将带你一探究竟。

01 CRS是什么？

CRS是一种全身性炎症反应，可由多种因素诱发，例如感染和某些药物，引起体液中多种细胞因子迅速大量产生，以高热、肌肉痛、精神不振等为主要表现，重者可表现为血管渗漏、低血压、低氧血症、凝血障碍、多器官毒性，甚至危及生命。CRS分级如表1所示[1]。

表1：CRS分级系统

02 CAR-T如何引起CRS？

CAR-T回输到体内后能达到100~100 000倍的扩增，CAR-T细胞识别靶细胞导致T细胞大量活化、增殖，杀伤靶细胞并且释放大量细胞因子，包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、sIL-2Rα、sIL-6R、sgp130、IFN-γ和GM-CSF等。所释放的细胞因子进一步活化免疫细胞（如T 细胞、B 细胞、单核细胞、巨噬细胞等）或者非免疫细胞（如内皮细胞等），导致这些细胞释放更多细胞因子，形成正反馈效应，进一步放大体内的细胞因子水平和炎症水平，引起全身炎症反应以及组织器官的严重损伤，如图1、2所示[2]。细胞因子风暴是CAR-T细胞治疗中发生频繁且症状突出的急性毒性反应之一。

图1：CRS的诱导因子

注：Ang-2：Angiopoetin 2，促血管生成素2；DC：树突细胞；MHC-I：主要组织相容性复合体I；NK cell：自然杀伤细胞；PD-(L)1：程序性细胞死亡蛋白(配体)1；TCR：T细胞受体；vWF：血管性血友病因子。

图2：CRS的临床表现

CAR-T细胞活化导致CRS的机制目前仍不清楚。一项靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者后引起CRS的研究发现[3]，在133名接受治疗的成年患者中，70％的患者发生了CRS。其中62.5％患者发生1至3级CRS（1级，26％; 2级，32％; 3级4.5％），3.8％的4级和3.8％的5级CRS。在严重CRS 患者中发现内皮激活的细胞因子（IL-6 和IFN-γ）和生物标志物（vWF 和Ang-2）增加，证明严重CRS的特征是内皮细胞激活。

03 我们该如何应对CAR-T引起的CRS？

在早期CAR-T研究中，CRS 往往以IL-6 的明显升高为特征，研究者们开始探索阻断IL-6 治疗CRS 的策略，主要是托珠单抗（tocilzumab）。IL-6R 阻断剂托珠单抗于2017年8月被FDA 批准为CRS 的标准治疗方案。在一项研究中发现[4]，约70% 患者在14天内1~2剂托珠单抗治疗后24小时内发热和低血压症状缓解。目前还没有托珠单抗治疗CRS中引起药物副反应的报道，但是托珠单抗并不能穿过血脑屏障。

在靶向CD33 CAR-T治疗一例复发难治性急性髓系白血病患者的临床试验中，TNF-α 阻断剂英夫利西单抗（etanercept）被用于治疗CRS，患者发热12 小时内缓解，细胞因子水平在2天内明显下降[5]。GM-CSF、IL-1 阻断剂也在进行中，在动物实验中显示出良好的治疗效果。

在对于IL-6受体拮抗剂无效的CRS，主要用糖皮质激素进行临床治疗，但对激素的具体用法及用量目前还有争议，高剂量的糖皮质激素还可能影响CAR-T 细胞在体内的活性[1]。

由于CRS主要是由CAR-T细胞的过度活化且缺乏有效控制引起的，因此调控CAR-T细胞显得尤为重要。随着临床研究的不断深入，更多研究者们在不同方面对CAR-T细胞结果进行优化改造，来减少CRS的发生。

在一项实验中，研究者们利用改良后的CAR-T细胞——CD19-BBz(86) CAR T 细胞进行动物实验。小鼠实验结果表明，它能有效杀死肿瘤细胞，并且不带来严重的免疫副作用。之后，研究者们申请了一项临床试验（项目编号：NCT02842138），在B细胞淋巴瘤患者身上研究改良后的CAR-T细胞能否带来更为安全的治疗效果。

在接受治疗的25例患者中，没有发生大于1级的CRS。如图2所示，在接受CD19-BBz(86) CAR T细胞输注治疗的患者中，没有检测到血清细胞因子水平显著升高，包括那些达到完全缓解的患者。CD19-BBz(86) CAR - T细胞在体内持续增殖并分化为记忆细胞。因此，使用新型CD19-BBz(86) CAR - T细胞治疗可以产生有效和持久的抗淋巴瘤反应[6]。

随着CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的快速发展，发生CRS的几率也会不断增多，这对CAR-T细胞的优化和CRS的研究提出了更高的要求。一方面，研究者们通过对CAR-T细胞的设计和制备工艺进行改造，设计更加安全、有效的CAR-T细胞来减少CRS的发生。另一方面，CAR-T细胞导致CRS的机制研究尚不清楚，深入研究CRS发生机制，从而能够更好的进行相关控制药物研发，降低CRS对人体的危害。CRS最佳治疗还需要更多研究，使得CAR-T细胞治疗能够达到更好的治疗效果，为肿瘤患者带来治愈的希望。END

图3：CD19-BBz(86) CAR - T细胞治疗后患者体内血清细胞因子水平无明显升高

参考文献

1. Lee, D.W., et al., Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood, 2014. 124(2): p. 188-95.

2. Shimabukuro-Vornhagen, A., et al., Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer, 2018. 6(1): p. 56.

3. Hay, K.A., et al., Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy. Blood, 2017. 130(21): p. 2295-2306.

4. Le, R.Q., et al., FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. Oncologist, 2018. 23(8): p. 943-947.

5. Wang, Q.S., et al., Treatment of CD33-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in one patient with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Mol Ther, 2015. 23(1): p. 184-91.

6. Ying, Z., et al., A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat Med, 2019. 25(6): p. 947-953.