同是糖尿病前期，为何生活方式干预效果也有差异？

编者按：多项研究表明生活方式干预(LI)可以有效预防糖尿病，但仍有一定比例的糖尿病前期患者不能从LT中获益，糖尿病前期患者对LT的反应可能与风险亚型相关，近期发表在Diabetes杂志的一项研究结果表明[1]，糖尿病前期高风险人群可以通过强化LI来改善血糖和心脏代谢结果，预防2型糖尿病的筛查和治疗方法应包括风险分层和个体化干预。

生活方式干预可以有效预防2型糖尿病，仍有部分糖尿病前期患者不能获益

近年来，多项研究表明LI在预防糖尿病方面是有效的，饮食和运动可使糖尿病的相对风险在1~6年内降低15%~70%。但在LI研究中仍有相当大比例的受试者不能从生活方式干预中获益，这些患者被称为无反应者，例如在糖尿病预防计划(DPP)中，LI组中仍有1/5的患者在4年内进展成为T2DM。无反应的另一种定义是通过生活方式干预仍无法从糖尿病前期恢复到正常的血糖水平，在DPP研究中，LT组只有40%的受试者血糖恢复到正常水平，即60%的患者对LI无反应。

此外，还有一个重要的问题，即生活方式干预是否对所有糖尿病前期患者都是必要的，研究发现，部分糖尿病前期患者在11年的随访中即使没有干预也没有进展为T2DM。所以迫切需要采取措施使LI更有效地预防糖尿病，目前的研究均强调对糖尿病前期患者进行风险分层干预的必要性。

糖尿病前期患者对LT的反应可能与风险亚型相关

近期一项对DPP的事后分析显示，对糖尿病前期患者生活方式干预的效果因糖尿病风险的不同而有所差异。近期发表的一项纵向家庭健康研究中[2]，研究者分析了900例受试者25年的数据，首次区分出6种不同的糖尿病前期亚型，每种亚型都有不同的代谢标志物，这些标志物包括血糖水平、肝脏脂肪、身体脂肪分布、血脂水平和遗传风险。

糖尿病前期的6个亚型具有各自的生理特点（图1）。第1亚型，体重正常的健康人群；第2亚型，较瘦的健康人群；第3亚型，胰岛素生成过少，颈动脉内膜中层较厚；第4亚型，超重人群，但是，代谢仍处于健康范围，体脂主要储存在皮下，而非内脏；第5亚型，肥胖人群，有明显的脂肪肝、胰岛素抵抗，胰岛素分泌也较少；第6亚型属于腹型肥胖，内脏脂肪含量高，肝脏脂肪较少，胰岛素分泌较多。1、2、4型代表着较低的糖尿病风险：这一类型的患者体重正常，或者超重但代谢相对健康；3、5、6型患者面临较高的糖尿病和并发症风险。

图1.糖尿病前期6个亚型的不同生理特点

以上研究表明，不同糖尿病前期患者在患糖尿病和并发症风险方面存在较大差异，针对特定的风险人群可以采取特定的治疗方法。因此，提高LI在糖尿病前期高风险人群的有效性是至关重要的，另外通过识别不需要治疗的低风险人群，可以避免不必要的过度治疗。

研究简介

糖尿病前期生活方式干预研究(PLIS)研究是一项为期12个月干预、随访2年的多中心随机研究。该研究的目的是观察低风险的糖尿病前期人群是否从常规LI获益，以及高风险人群是否从强化LI获益。根据ADA血糖标准，1105例糖尿病前期人群根据胰岛素分泌、胰岛素敏感性和肝脏脂肪含量被分为高风险和低风险表型。高风险人群(HR)的特征是胰岛素分泌减少和/或胰岛素抵抗和肝脏脂肪含量升高。

低风险人群(LR)被随机分为不接受生活方式干预(对照组，LR-ctrl)和常规生活方式干预(LR-conv)两组，高危患者(HR)随机接受常规生活方式干预(HR-conv)或强化生活方式干预(HR-int)，需要加倍运动。

LI持续时间为12个月，在常规治疗组和强化治疗组中，生活方式干预的目标是使BMI＞25kg/㎡的受试者减重5%。常规干预组受试者在1年随访期间总共接受了8次LI治疗，每周锻炼3小时。强化LI组受试者在1年随访期间总共接受了16次LI治疗，每周锻炼6小时。

糖尿病高风险人群可通过强化LI来改善血糖和心脏代谢结果

共有908例(82%)受试者完成研究。在糖尿病高风险人群中，相较于常规LI组，强化LI组餐后血糖变化（-0.29mmol/L，95%CI：0.54~-0.04，P=0.025）、肝脏脂肪(-1.34%，95%CI：-2.17~-0.50，P=0.002)和心血管风险(HR=-1.82，95%CI：-3.13~-0.50，P=0.007)均下降更多。在3年的随访中，强化LT干预比常规LI更有可能使糖尿病前期患者血糖恢复正常 (P=0.008)（图2右）。

在低风险受试者中，2hPG的变化在常规LI组和对照组中没有显著差异(0.19mmol/L，95%CI：-0.22~0.60，P=0.4)。低风险受试者中，与对照组相比，接受常规LT的受试者在3年随访期间血糖更有可能恢复正常(HR=2.02，95%CI:1.18~3.43，P=0.01)(图2左)。

图2.经过3年的随访观察，低风险组(左图)和高风险组(右图)正常糖耐量的累积发生率

该研究表明，在糖尿病前期高风险人群中，通过增加咨询频率和每周体育锻炼的强化LI能显著改善患者的餐后血糖水平、肝脏脂肪含量和心脏代谢风险。在所有治疗组的干预期间，就诊次数和减肥目标的实现与2hPG的降低显著相关，说明咨询的数量和生活方式顾问更多的互动或更多的指导是强化治疗组更高疗效的基础。

胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗是低风险和高风险表型的决定因素，也T2DM发展的主要病理机制。强化LT干预对糖尿病前期患者的BMI、胰岛素敏感性、肝脏脂肪含量的有益效果更为明显，强化LI并没有比常规LI提高胰岛素分泌能力，因此，强化LI对餐后血糖的优势似乎主要是由于降低了肝脏脂肪含量和提高了胰岛素敏感性。

总结

预防T2DM的筛查和治疗方法应包括风险分层和个体化干预。该研究证实了糖尿病前期患者对LI无反应的高风险表型的存在，糖尿病前期高风险人群可以通过强化LI来改善血糖和心脏代谢结局。

参考文献：

1.Andreas Fritsche,et al. Different effects of lifestyle intervention in high- and low-risk prediabetes. Diabetes.2021 Sep 16;db210526.

2.Robert Wagner,et al. athophysiology-based subphenotyping of inpiduals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med.2021 Jan;27(1):49-57.