郭立新教授团队最新meta分析：甲状腺疾病与妊娠糖尿病相关

妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）是一种常见的妊娠期糖代谢异常，与多种妊娠不良结局相关，包括先兆子痫、巨大儿和新生儿低血糖等。同时，GDM会增加孕妇分娩后心血管疾病和2型糖尿病的发生风险。越来越多的证据表明，甲状腺功能异常及自身免疫性甲状腺疾病可能与GDM的发病有关，但其中的关系也存在争议。为此，北京医院·国家老年医学中心郭立新教授团队博士后洛静旖等通过Meta分析对甲状腺疾病与GDM风险之间的关系进行了系统评估，研究结果发表在Endocrine杂志[1]。

该研究团队对PubMed、Embase、MEDLINE和Cochrane数据库中截止到2020年11月的相关研究进行了全面检索，并使用Newcastle-Ottawa量表对所有纳入的文献进行质量评估，最终共纳入44项研究数据。现将研究结果分享如下。

研究结果

01甲状腺自身抗体与GDM

Meta分析显示，甲状腺自身抗体与GDM发生风险密切相关（OR 1.49；95%CI：1.07~2.07；P<0.00001；I2：75%）。亚组分析结果表明，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）（OR 1.65；95%CI：1.13~2.40；P<0.00001；I2：74%）或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）（OR 1.88；95%CI：1.13~3.12；P=0.02；I2：0%）阳性均与GDM发生风险升高有关（图1）。该结果提示，患有自身免疫性甲状腺炎的女性应当重视孕期血糖监测。

图1. 甲状腺自身抗体阳性与GDM相关性的森林图

02甲状腺功能减退症（甲减）与GDM

不论临床甲减，还是亚临床甲减，均与GDM发生风险升高显著相关，OR值分别为1.80（95%CI：1.73，1.86；P<0.00001；I2：24%）和1.54（95%CI：1.03，2.30；P=0.03；I2：86%）（图2）。这提示，即使甲状腺激素水平处于正常范围，高水平的促甲状腺激素（TSH）同样可以增加GDM发生风险。因此，对于甲减患者，无论是否存在临床症状、甲状腺激素水平是否异常，妊娠期血糖监测均不容忽视。

图2. 甲减与GDM相关性的森林图

03甲状腺功能亢进症（甲亢）与GDM

Meta分析显示，临床甲亢与GDM发生风险升高相关（OR 1.49；95%CI：1.09~2.04；P=0.01；I2：0%），而亚临床甲亢则与GDM发生风险降低相关（OR 0.62；95%CI：0.39 ~ 0.97；P = 0.04；I2：32%)（图3）。有关亚临床甲亢的研究目前存在争议，未来研究中需要纳入大样本研究并进行整合分析。

图3. 甲亢与GDM相关性的森林图

讨论

本研究共纳入44项研究的数据，为探究甲状腺疾病对孕妇GDM发生的可能影响提供证据支持。

孕早期和孕中期的孕妇血清中游离甲状腺素（FT4）水平降低可能会增加GDM发生风险。同时，患有低甲状腺素血症的孕妇罹患GDM的风险显著升高。由于胎儿所需的甲状腺激素在妊娠早期完全依赖母亲，因此妊娠女性血清FT4水平不足将会导致严重的不良后果。同时，有证据表明血清低FT4水平与代谢综合征和胰岛素抵抗有很强的联系[2]。

甲减是一种常见的内分泌疾病，在妊娠女性中，临床甲减和亚临床甲减的患病率分别为0.5%和2%~3%。研究者通过Meta分析发现，临床甲减和亚临床甲减与GDM风险增高相关。一项研究表明，氧化应激与甲减有关，氧化应激也是糖尿病发病机理中的重要环节[3]。另外，TSH升高会诱导某些炎症因子释放，从而增强氧化应激，TSH水平升高可能参与临床甲减和亚临床甲减升高GDM发生风险的过程[4]。

本研究通过Meta分析发现，临床甲亢与GDM风险增高也有关。但令人惊讶的是，亚临床甲亢降低了GDM发生风险。Tudela等人纳入24 355例受试者的研究也发现了这一结果[5]。然而，Tudela团队无法更深入阐述其潜在机制和可能原因，其中的机制还有待进一步研究。

甲状腺自身抗体水平升高与流产、妊娠高血压疾病、胎膜早破和低出生体重等不良妊娠结局有关。本研究针对甲状腺自身抗体的分析结果表明，TPOAb和TgAb均与GDM发生风险增高有关。TPO和Tg在甲状腺激素的产生和分泌中起着重要作用，在10%~20%的育龄女性中可以检测到它们的抗体水平升高。一项研究表明，桥本甲状腺炎患者外周血中的TPOAb与β细胞动态平衡呈负相关，外周血样本中CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞的减少会增加胰岛素抵抗风险[6]。另一项研究认为，甲状腺抗体升高会增加炎症因子释放，导致胰岛素抵抗和糖尿病[7]。具体机制还待进一步研究探明。

结语

现有研究结果表明，甲状腺功能异常和甲状腺抗体阳性与GDM的发生有潜在关联，可概括为TPOAb/TgAb阳性、临床和亚临床甲减以及临床甲亢均增加GDM发生风险。这提示，为患有甲状腺疾病的孕妇提供全面GDM筛查、关注其糖代谢异常，对于改善其妊娠不良结局具有一定的临床价值。

参考文献

1. Luo J, Wang X, Yuan L, Guo L. Association of thyroid disorders with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. Endocrine. 2021; 73(3): 550-560.

2. Gu L, Yang J, Gong Y, Ma Y, Yan S, Huang Y, Wang Y, Peng Y. Lower free thyroid hormone levels are associated with high blood glucose and insulin resistance; these normalize with metabolic improvement of type 2 diabetes. J Diabetes. 2021; 13(4): 318-329.

3. Al-Khaldi A, Sultan S. The expression of sirtuins, superoxide dismutase, and lipid peroxidation status in peripheral blood from patients with diabetes and hypothyroidism. BMC Endocr Disord. 2019; 19(1): 19.

4． Carmeli E, Bachar A, Barchad S, Morad M, Merrick J. Antioxidant status in the serum of persons with intellectual disability and hypothyroidism: a pilot study. Res Dev Disabil. 2008; 29(5): 431-438.

5. Tudela CM, Casey BM, McIntire DD, Cunningham FG. Relationship of subclinical thyroid disease to the incidence of gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2012; 119(5): 983-988.

6. Yang M, Du C, Wang Y, Liu J. CD19+CD24hiCD38hi regulatory B cells are associated with insulin resistance in type I Hashimoto's thyroiditis in Chinese females. Exp Ther Med. 2017; 14(4): 3887-3893.

7. Montaner P, Juan L, Campos R, Gil L, Corcoy R. Is thyroid autoimmunity associated with gestational diabetes mellitus? Metabolism. 2008; 57(4): 522-525.