人工胰腺技术更趋成熟！用于T1DM的速效胰岛素与普兰林肽闭环系统

2021年9月29日，在第57届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2021）的“更多来自闭环”专题发言环节，加拿大麦吉尔大学Ahmad Haldar博士介绍了一种新的胰岛素和普兰林肽（pramlintide）双激素人工胰腺在1型糖尿病（T1DM）患者中应用的历史背景、研发过程及相关数据[1]。本刊特邀上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心内分泌代谢科主任赵晓龙教授总结介绍这一技术最新进展，并进行精彩点评。

胰岛素与普兰林肽闭环系统研究进展

尽管目前市场上有各种闭环泵或人工胰腺用于提高T1DM治疗效果，并可将葡萄糖目标范围内时间（TIR）从60%提高到70%左右，但仍不尽如意，特别是对餐后血糖的控制以及为控制餐后血糖而需进行复杂繁琐的计算碳水化合物摄入量。为了更好地提高TIR，目前另一个关注热点是增加新的药物，比如起效更快的胰岛素、胰高血糖素、普兰林肽、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。Haldar博士在报告中重点论述了普兰林肽在闭环泵的应用。

普兰林肽发现于1987年，与胰岛素同分泌，在T1DM患者体内丧失。其主要作用是能够延缓食物吸收，抑制胰高血糖素分泌。尽管普兰林肽针剂早已问世，但由于胃肠道反应和需要三餐前注射限制了其临床应用。基于这一背景，研发人员提出将普兰林肽与胰岛素做成复合制剂用于闭环泵。

他们首先研究了不同胰岛素剂型与普兰林肽的组合效果，如普通短效胰岛素、速效胰岛素和超速效胰岛素；也研究了不同胰岛素与普兰林肽的比例，如1U胰岛素与6 μg或10 μg的普兰林肽。随机交叉试验表明，普通胰岛素和普兰林肽组合没有任何获益。与速效胰岛素联用可将单纯使用胰岛素的TIR由74%提高到84%（图1）[2]。

图1. 速效胰岛素联合普兰林肽明显提高TIR

一项包含4例受试者的初步研究发现，应用超速效胰岛素与普兰林肽复合制剂的患者无需计算碳水化合物摄入量，就能取得与计算碳水化合物摄入量非劣效的目标血糖控制（图2）和有效的生活质量提高[3]。

图2. 超速效胰岛素联合普兰林肽明显改善血糖控制

研究者进一步探讨了在完全闭环系统中是否可以使用胰岛素和普兰林肽的复合制剂[4]。研究入选24例受试者，比较使用单胰岛素的杂合泵（基础率自动调整但需手动输入大剂量）和复合制剂的闭环泵控糖效果。结果显示，单纯使用胰岛素的杂合泵组的TIR为78%，而复合制剂的闭环泵组为74%，两组无明显差异；但在三餐后血糖波动控制方面，使用手动大剂量杂合泵优于双激素闭环泵（图3），且低血糖发生率没有差别；并且，使用1:6比例复合制剂的患者胃肠道不良反应非常罕见，且是轻度短暂的。这提示，使用双激素闭环泵可以避免碳水化合物计算而取得类似控糖效果。

图3. 双激素闭环泵控制三餐后血糖波动作用更优

因此，作者总结，强有力的数据表明胰岛素和普兰林肽的复合制剂可以改善血糖控制，减轻碳水化合物计算负担，但仍需要长期数据进一步支持，目前有许多研究正在进行之中。

专家点评

以胰岛功能完全丧失为特征的T1DM患者如何平稳控制血糖，始终是人类控制血糖旅程攀登的最高峰，也是代表激素替代治疗最高技术应用的领域。从模拟生理胰岛素分泌的胰岛素泵发明到目前的杂合泵乃至终极的闭环泵，从普通胰岛素到速效胰岛素和超速效胰岛素的发现应用，人类始终未停止探索的步伐。目前，人工胰腺控制血糖最难的环节是控制餐后血糖。此外，让使用胰岛素泵的患者学会计算饮食碳水化合物摄入量也是一件困难且影响生活质量的事情。模拟生理胰腺的分泌模式和血糖调节机制，始终是研发人工胰腺的基本准则。普兰林肽与胰岛素同时分泌，其在T1DM患者体内缺失，能够延缓食物吸收和胰高血糖素分泌，被认为是控制餐后血糖的有力帮手。加拿大麦吉尔大学Ahmad Haldar博士系统全面阐述了普兰林肽在胰岛素泵中应用的证据，指出胰岛素和普兰林肽的复合制剂可改善血糖控制，减轻碳水化合物计算负担，目前在许多人工胰腺系统应用研究中进行了观察，被认为是人工胰腺有望渐进突破的方向之一。从这项研究的小突破中，我们可以感受到造福人类健康的技术进步从来没有捷径，都是一砖一瓦堆砌而来的。

参考文献：

1. Haidar A. A novel dual-hormone insulin-and-pramlintide artificial pancreas for type 1 diabetes. Wednesday, 29 September. Presented at the virtual EASD Annual Meeting 2021.

2. Haidar A, et al. A Novel Dual-Hormone Insulin-and-Pramlintide Artificial Pancreas for Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Crossover Trial. Diabetes Care. 2020; 43(3): 597-606.

3. Tsoukas MA, et al. Alleviating carbohydrate counting with a FiASP-plus-pramlintide closed-loop delivery system (artificial pancreas): Feasibility and pilot studies. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(9): 2090-2098.

4. Tsoukas MA, et al. A fully artificial pancreas versus a hybrid artificial pancreas for type 1 diabetes: a single-centre, open-label, randomised controlled, crossover, non-inferiority trial. Lancet Digit Health. 2021 Sep 24: S2589-7500(21)00139-4.