减重能降低2型糖尿病患者心血管事件发生率吗？未必

编者按：来自英国剑桥医学院的研究者们在欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上介绍了他们的研究成果：大规模荟萃分析发现，2型糖尿病（T2DM）患者减重与心血管事件降低无显著相关[1]。为什么减重不能带来预期获益呢？我们邀请北京协和医院肖新华教授对此进行精彩点评！

研究未发现减重可降低T2DM患者心血管事件风险

T2DM患者多数伴有超重或肥胖，肥胖可带来包括心血管疾病在内的一系列并发症。有证据[2]表明，肥胖T2DM患者短期内体重减轻可以有效缓解糖尿病。心血管事件是T2DM患者最主要的死亡原因，肥胖和心血管疾病密切相关，糖尿病患者减重最终可以降低心血管事件的发生风险和死亡率吗？

研究者检索了T2DM患者减重行为干预试验，纳入结局变量包含体重、心血管事件和/或死亡率变化等数据的研究，并运用改良ROBINS-I和RoB2工具评估偏倚风险。

研究共纳入17项研究（14项观察性研究、3项临床对照试验），结果发现：和体重稳定组相比，诊断糖尿病后体重增加的患者心血管事件发生风险（HR 1.13~1.63)和全因死亡率更高(HR 1.26~1.57)。无意的体重减轻和全因死亡率增加有关，而有意的减重和全因死亡率的关联不明确。在减重5~10年内，干预措施和心血管事件无明显相关（HR 0.95，95%CI：0.72~1.24)。下图显示了各研究中体重减轻和心血管事件的相关性。

研究结论：虽然T2DM患者的肥胖和更高的心血管事件风险及全因死亡率相关，但几乎没有直接证据支持减重可以降低T2DM患者的心血管事件风险。

为何减重不能带来预期心血管获益？

首先，从研究本身来说，由于纳入的各项研究存在减重持续时间差异，以及部分T2DM患者存在无意的体重减轻，这些均会导致研究结果的异质性。

另外，研究发现高胰岛素血症而非肥胖是心血管疾病的危险因素。德国研究者将参加员工职业保健计划的中年员工（≥40岁）作为研究对象[3]，定义空腹胰岛素>15 μU/ml为高胰岛素血症，BMI≥25 kg/㎡为超重，以动脉内膜中层厚度增厚（IMT>1 mm）或动脉硬化（AS，出现斑块）作为心血管疾病的前兆指标。研究纳入1639例参与者，经过多变量逻辑回归分析，确定空腹胰岛素、BMI和吸烟是IMT和AS共同的危险因素。在对空腹胰岛素变化进行调整后，研究者惊奇地发现：BMI与两个心血管终点的关联均消失。而对随访期间BMI的变化进行额外调整后，空腹高胰岛素血症与两个心血管终点的关联依旧存在。这提示，空腹胰岛素水平而非BMI是动脉硬化的危险因素。

与此同时，瑞典一项纳入104 697例T2DM患者的全国性队列研究[4]也发现：胰岛素抵抗加重显著增加T2DM患者卒中和死亡风险。（高胰岛素水平，而不是超重或肥胖，是比吸烟更严重的心脑血管疾病危险因素｜EASD2021）

综合几项研究，给我们带来的思考是：胰岛素抵抗，而不是肥胖，可能在T2DM患者的心血管事件中发挥了更大的作用。

专家点评

肖新华教授 北京协和医院

肥胖和超重已成为中西方国家日益严峻的问题。目前，体重增加已被确定为心血管疾病的重要风险因素，但已有研究表明，与体重正常或偏瘦的人群相比，超重或肥胖人群中的心血管事件可能具有更好的预后，这种现象被称为“肥胖悖论”[5]。众所周知，减重可以带来诸多代谢获益，然而减重与T2DM心血管事件的关联仍亟待探究。

该研究检索并纳入了17项T2DM患者进行减重干预的试验。结果发现，减重与心血管疾病的风险关系是相互矛盾的：无意的体重减轻和全因死亡率增加有关，而有意的减重和全因死亡率的关联尚不清楚，且5~10年的减重干预措施和心血管事件无明显相关。这些结果提示，减重与降低T2DM患者的心血管事件风险无显著相关。该研究的不足为纳入的各项研究存在减重持续时间方面的差异性导致结果尚存在异质性。为进一步证实这项结果，未来需要大规模、多中心、长时程的减重行为干预试验来研究其对T2DM患者心血管疾病风险和死亡率的影响。

在德国和瑞典开展的研究提示，在T2DM患者心血管事件中发挥更大作用的可能是胰岛素抵抗。已有研究证明，糖尿病前期患者若伴有长期胰岛素抵抗，将增加其发展为T2DM后发生心血管疾病相关并发症的风险[6,7]。然而，T2DM患者的胰岛素抵抗是否为独立于其他危险因素、可预测心血管疾病的指标，仍需要更多研究提供相关证据。

参考文献

1. J. Strelitz1, E.R. Lawlor1,Association between weight change and incidence of cardiovascular disease events and mortality among adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. 2021 EASD

2.Carmona MN, Santos-Sousa H, Lindeza L, et al. Comparative Effectiveness of Bariatric Surgeries in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and BMI ≥ 25 kg/m2: a Systematic Review and Network Meta-Analysis [published online ahead of print, 2021 Oct 5]. Obes Surg. 2021;10.1007/s11695-021-05725-y. doi:10.1007/s11695-021-05725-y

3. M. Röhling, K. Kempf, et al. Association of increased intima media thickness and arteriosclerosis with elevated fasting insulin levels in middle-aged persons. 2021 EASD

4. A. Zabala1, V. Darsalia1, et al. Insulin resistance and risk of first stroke in type 2 diabetes: a nationwide cohort study. 2021 EASD

5. C.J. Lavie, A. De Schutter, P. Parto, et al. Obesity and prevalence of cardiovascular diseases and prognosis-the obesity paradox updated. Prog Cardiovasc Dis, 58 (5) (2016), pp. 537-547, 10.1016/j.pcad.2016.01.008.

6. Laakso, M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes, from population to man to mechanisms: the Kelly West Award Lecture 2008. Diabetes Care 33, 442–449 (2010).

7. Laakso, M. & Lehto, S. Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Rev. 5, 294–315 (1997).