人到中年，再碰上APOE-ε4，阿尔茨海默症风险高

在人类中，载脂蛋白E（APOE）基因具有3个变异体（e2，e3，e4）；e4等位基因是公认的阿尔茨海默氏病（AD）的危险因素，相较于e3携带者，e4等位基因携带者使危险性提高3倍。

e4等位基因还影响健康个体的认知衰老轨迹。健康的年龄较大的e4携带者，在情节记忆、执行功能和整体认知能力方面的表现要比非e4携带者差。

在健康的e4携带者中已检测到脑结构差异。影像学研究集中于颞颞叶（MTL），这种结构是最早证明AD相关病理的结构之一。

健康的老年人e4携带者中海马体积减少，但较年轻的样本中往往没有体积差异。不过，年轻成人中的MTL功能激活差异较大，通常e4 携带者比非e4同伴出现MTL过度激活的情况。

Filippini等人发现，在使用非语言刺激的任务中，年轻的e4 携带成年人（平均年龄28岁）在随后的记忆范式的识别阶段表现出海马过度招募的模式，也有MTL活动的表现。这些发现被解释为代表一种补偿机制，年轻的成年e4携带者需要募集更多的神经资源来维持认知能力。

Simon L. Evans等试图更好地表征中年时期APOE基因型状态对MTL功能和结构的影响。招募中年年龄段（45-55岁）参与者，就AD风险而言，这代表了关键的生命阶段，是整个生命阶段监控和干预e4 携带者的最佳“窗口”期。

在这项研究中，研究者 在e4 携带者中鉴定出一致的MTL破坏模式，表现出明显的功能响应迟钝，MTL结构与内存性能之间的关系破裂。

在功能反应方面发现，e4 基因型携带者未能想起被遗忘的事情，提示e4 基因型携带者的相关MTL活性有特定的破坏。在中年，e4 基因型携带者MTL功能受损可能反映出与年龄相关的认知能力下降的风险增加。

尽管在基因型组之间没有认知或MTL的体积差异，但言语编辑能力在非e4携带者中与左前海马区的活动相关，而e4携带者不相关。这表明e4携带者与年龄相关的MTL功能关系被破坏。

左海马体积与非e4携带者的回忆表现显着正相关，但在e4 携带者中似乎不存在。在非e4携带者中，研究者发现左MTL量与内存性能相关，而在e4 携带者中则完全没有这种关系。这种缺乏表明e4 携带者中加速神经元衰老。

在中年e4 携带者中，微妙的MTL病理变化可能是这些作用的基础：早期病理变化不足以破坏认知或对结构体积产生集体效应，但能够破坏体积功能关系。中年人，无法像成年人使用潜在的补偿机制来支持认知功能，可能是导致中年期e4 携带者发生与年龄相关的认知衰弱和AD风险增加的重要原因。

综上，e4基因型携带者需要注重生活方式干预，以降低中年时期认知功能下降风险和罹患AD的风险。

参考 | Mid age APOE ε4 carriers show memory-related functional differences and disrupted structure-function relationships in hippocampal regions