白血病的耐药与复发

恶性肿瘤之所以令人色变，是因为难治；之所以难治，是因为容易耐药。

儿童白血病的治疗效果相对比较好，只有个别是化疗不能缓解的，属于耐药的高危类型，而绝大多数患儿开始时效果比较好，治疗一段时间后可以达到完全缓解。我们治疗的目标是彻底治愈，但不幸的是总有少数患儿在后续化疗过程中或者停药一段时间后，白血病又复发了。

复发，说明有部分白血病细胞对化疗药不敏感，挺过了化疗的打击。

肿瘤当然不是仅仅一个细胞，肿瘤的耐药，就涉及到肿瘤细胞群体的耐药和单个肿瘤细胞的耐药，我们今天讨论的是前一种情况。

达尔文进化论式的克隆筛选

正如细胞基因突变/染色体重排引起肿瘤一样，肿瘤发生后，不断增殖的肿瘤细胞也会出现一些微细的遗传变异，肿瘤这个细胞群体并非完全一样的。每一个发生了变异的肿瘤细胞可以发展为一个细胞群，称为一个克隆。这样，一个肿瘤其实包含有不同的克隆，这些克隆之间存在一些细微的差异，而这些差异也包括了对化疗药的敏感程度。

肿瘤可能一开始就对某些化疗药物耐受，属于原发耐药；也可能开始时敏感、病情好转了，但后面又出现耐药、病情反复了，这种情况属于继发耐药。原发耐药是肿瘤原始克隆的特性，它们天生就是全体耐药的；继发耐药来源于肿瘤细胞群体的异质性，经过化疗，对化疗药敏感的主体克隆细胞被大量杀灭，遗留一些耐药的小克隆。肿瘤细胞与正常细胞争夺营养和空间，其实肿瘤细胞内部也存在这样的竞争。当主体克隆被清除，腾出了地盘，那些小克隆就有了“用武之地”，得以扩展势力，逐渐演变成新的主体克隆，这叫肿瘤细胞的克隆演变。这个道理跟细菌对抗生素耐药是一样的。

达尔文的物种进化理论，其实也适用于肿瘤细胞耐药的演化！

对白血病来说，如果原来的主体克隆本来就耐药，则开始的化疗就无效，早早就可以判断属于高危。继发性耐药一般是开始时化疗效果不错，甚至可以达到缓解，但在早期的强化疗过程中或者是在较弱的维持化疗期间，耐药的边缘小克隆逐步扩增导致治疗失败。白血病化疗时，常常会选定若干时间点检测微残留，就是希望在这些小克隆还没有形成大气候的时候就及时发现，以调整治疗方案。

细胞休眠与白血病复发

人体总有各种各样的干细胞，以备修复损伤的组织和支撑组织细胞的更新。比如口腔长了个溃疡，但过几天就会修复了，跟之前一模一样。这是组织成体干细胞的功劳。发生溶血或失血时，骨髓里面的黄骨髓就会转变成红骨髓参加造血。这是因为骨头里面的脂肪组织中躲藏着很多造血干细胞，平时睡大觉，不会生成新的血细胞。一旦身体察觉到贫血了，就会发出命令让这些休眠的造血干细胞活动起来造血。

正常组织干细胞保存着休眠的特性，是因为要准备不时之需。其实肿瘤也有一小群细胞是在睡大觉的，可能是因为肿瘤扩展太快、营养环境要素不能“养活”那么多肿瘤细胞的一种适应方式吧，跟动物冬眠有那么一点类似。休眠的肿瘤细胞，仍然保持着进入休眠之前的特性：如果休眠之前对化疗药是敏感的，那么复苏之后也将一样是敏感的。

但问题是针对肿瘤的化疗，一般只能对付那些“活跃”的细胞。休眠细胞不“吃”不“动”，化疗对它们就无可奈何！对休眠的肿瘤细胞来说，在化疗时任你旁边千军万马在厮杀，它们就是蒙头呼呼大睡，视化疗药如无物。白血病刚开始化疗时，大量肿瘤细胞被杀灭，病情迅速缓解，似乎病已经“好”了，但等某个时间点，睡足的休眠肿瘤细胞苏醒过来就兴风作浪——白血病复发了。

其实急淋白血病之所以要化疗那么长时间（包括维持化疗），主要就是这个原因。

不同复发机制引出的对复发白血病治疗的思考

从前面的介绍可以看出，白血病尤其是急淋白血病复发有两种模式：一种是克隆演变、耐药细胞复发，一般复发时间比较早；一种是休眠肿瘤细胞复发，多数复发时间比较迟。所以，针对急淋白血病复发的治疗，目前一般按复发时间的迟早分成早期复发和晚期复发，相应地有不同的治疗方案。

恶性肿瘤如果是晚期，那就麻烦了。但白血病的晚期复发则不同，预后反而比早期复发好。

但不管是哪一种复发后的治疗方案，一般都比初发时要强得多。这样就带来了一个问题：化疗相关死亡率显著升高。

如果是休眠肿瘤细胞引起的复发，真的需要那么“猛”的治疗吗？理论上显然不是。只是问题在于如何识别具体病人的急淋白血病复发究竟是耐药复发还是休眠复发十分具有挑战性，目前我们还没有很好的办法去检测体内存留的休眠白血病细胞。

这就是理论和现实的距离！