文 | 柯志勇

图 | 来源网络

幼年型特发性关节炎是一组异质性疾病，诊断和分型不容易。由于各型JIA的发病机制不同，治疗上也各有侧重。这一次我们就介绍一下JIA的总体治疗方法。

幼年型特发性关节炎的传统药物治疗

如同成人类风湿性关节炎的治疗，JIA的传统药物治疗包括以下三类：

①非甾体类抗炎药（NSAIDs）：如布洛芬、塞来昔布等等，可以缓解关节炎的肿痛症状。

②糖皮质激素：包括泼尼松（强的松）、甲强龙、地塞米松等等，抗炎效果强劲，起效也快。对孤立的大关节病变，定期关节腔注射激素可缓解症状、减轻关节损伤。

NSAIDs和糖皮质激素虽然起效快，改善症状效果不错，但无奈它们有个很明显的缺陷——不能逆转JIA的病情，药效过后炎症仍会进展。我们需要能够彻底扭转病情、治愈疾病的药物。

③改变病情的药物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是类风湿性疾病的基础药物，每周使用一次（如果是口服，以晚上睡前空腹口服为好）。除了MTX，这一类药还包括来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺等等。DMARD可以控制病情，最终治愈JIA。

以前对类风湿性关节炎的治疗理念是先使用NSAIDs，效果不够再加上糖皮质激素，再不行就加上DMARDs；现在则反过来，首先飞机大炮一起上，病情控制之后再逐步撤减激素、NSAIDs等。

理想是完美的，现实总有不如意。

传统的DMARDs虽然可以扭转病情，但总有一部分患者没有效果。对这部分病情顽固的患者需要寻找其它治疗办法。

传统的DMARDs多数缺乏选择性，对免疫系统的作用是“通杀”型的，副作用相对来说比较大，比如说骨髓抑制、感染风险等等。

随着对JIA发病机制研究的深入，逐渐推出了一些更有针对性的药物。

生物制剂类DMARDs

目前的研究已经发现某些细胞因子在JIA的起病中起重要的作用，如IL-1和IL-6介导着全身型JIA的炎症反应，TNFɑ介导了对关节的损伤。后来就开发出专门针对这些细胞因子的药物，一般是一些单克隆抗体等生物工程制剂，这些药物也可以改善JIA的病程。

① 针对TNFɑ的生物制剂

◆依那西普（Etanercept）：是第一个用于JIA的生物制剂。现有辉瑞公司的恩利和上海中信国健药业有限公司的益赛普。依那西普分子设计是一个IgG的Fc片段接上TNFɑII型受体（脑补一下：以TNFɑ受体取代了IgG上的Fab），这样，就可以抓住血液和组织液中的TNFɑ，阻止TNFɑ跟它们在细胞膜上的天然受体结合，TNFɑ自然就发挥不了作用了。用法一般是皮下注射，每周两次。

◆英夫利昔（Infliximab）：作用机制跟依那西普一样。现有强生/默沙东公司的类克（Remicade），用法是静脉滴注，在0、2、6周各用一次，然后每6~8周用一次维持。

◆阿达木单抗（Adalimumab）：第一个完全人源化重组TNFɑ单抗。现有艾伯维公司的修美乐（Humira）及其仿制药：安进公司的Amjevita、勃林格殷格翰公司的Cyltezo、诺华公司的Hyrimoz。皮下注射给药，每两周一次。

◆戈利木单抗（Golimumab）：作用机制跟前面的一样。现有强生公司的欣普尼（Simponi）。用法是皮下注射，每月一次。

②针对IL-1的生物制剂

◆康纳单抗（Canakinumab）：是一种针对IL-1β的单克隆抗体，结合IL-1β，阻止其余细胞表面受体接触，阻滞IL-1β信号传递。现有诺华公司的Ilanris，用法是皮下注射，每4周一次。

◆利洛纳塞（rilonacept）：另外一种IL-1β的单克隆抗体拮抗剂，现有再生元公司的Arcalyst。用法是皮下注射，每周一次。

③ 针对IL-6的生物制剂

◆托珠单抗（Tocilizumab）：跟前面的生物制剂结合的是靶标细胞因子不同，托珠单抗结合的是IL-6的受体，霸占了IL-6的结合位点，使IL-6徒呼奈何。现有罗氏制药公司的雅美罗（Actemra），用法是静脉滴注，每4周一次。

◆Sarilumab：（不好意思，还没有找到相应的中文名字）与托珠单抗类似，也是直接靶向IL-6受体复合物的α亚基（IL-6Rɑ）的全人源化单克隆抗体，有赛诺菲公司的Kevzara。用法是皮下注射，每2周一次。

④ 针对CD80/CD86、抑制T细胞活化的生物制剂

◆阿巴西普（Abatacept）：是一种融合蛋白，类似于依那西普，含有人IgG1的Fc片段及 CTLA4 的胞外区部分。T细胞活化除了需要抗原提呈细胞（APC）以MHCII分子提呈的抗原，还需要APC上的B7分子（CD80/CD86）与T细胞上的CD28相互作用提供第二个信号。

阿巴西普上面的CTLA-4对B7分子的亲和力比CD28更强，抢先占领了这个位置，就阻隔T细胞的CD28与B7结合而活化了。现有施贵宝公司开发的Orencia，用法是静脉输注，每4周一次。

小分子酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制剂

◆托法替尼（Tofacitinib）：托法替尼选择性抑制JAK3，同时对JAK1、JAK2也有抑制作用，从而在细胞因子水平异常的体系中阻断JAKs介导的一系列细胞因子信号通路，抑制异常免疫信号的传导，使下游炎症细胞因子合成减少。现有辉瑞公司的尚杰（Xeljianz）和国产正大天晴公司的泰妍。用法为口服，每天两次或一次。此药经细胞色素Cyp3A4代谢，与酮康唑同用需减量，而利福平会降低其疗效。

◆巴瑞替尼（Baricitinib）：抑制JAK1、JAK2，有礼来公司的艾乐明（Olumiant）。用法是口服，每天一次。药物之间相互作用影响不大。

各类DMARDs的作用机制

生物制剂DMARDs要么是自己抱住游离的细胞因子（IL1、TNFɑ）、要么抱住细胞因子或其它分子的受体（IL-6R、CD80/CD86），使得这些分子不能与受体正常结合，从而阻断其功能。这种机制跟我们之前介绍的抗体-抗原作用很相似，只不过这里的“抗体”是人为设计和制造而不是免疫反应产生的。

如果没有阻拦，这些免疫分子与细胞膜上的受体结合后，向细胞内部发出信号，小分子JAK抑制剂就可阻断信号的传递。如果信号没有被阻拦而传达到细胞核，将启动核酸复制或转录，传统的DMARDs在这个时候就起作用，阻止细胞功能的执行。

各类DMARDs的评价

◆传统DMARDs中，甲氨蝶呤目前仍是治疗JIA的基础，其它药物则因骨髓抑制和肝毒性副作用较大和效果相对欠佳已逐渐减少使用。但这类药便宜啊！并且可以口服。在严密监测随诊的情况下使用，还是适用于绝大多数的JIA患儿的。

◆生物制剂类DMARDs因为靶标明确，起效也较快，副作用相对小。不过最大的缺陷是一个字——贵！最便宜的益赛普每次使用也要几百块，其它的生物制剂价格更是以千和万为单位的！并且，生物制剂都需要注射，患儿需要反复去医院，对居住地偏远的患者来说也很不方便。

当然，靶标太精确了也会有一些问题：JIA发病机制很复杂，按住这个葫芦说不定就浮起另外一个瓢了，所以多数还是需要联合传统的甲氨蝶呤治疗，并且还是会有部分患者效果不好。所有生物制剂类DMARDs都有一个毛病——怕结核和真菌感染！

◆小分子JAK抑制剂可以口服，价格相对来说没那么昂贵，一旦国内推出仿制药价格将会更亲民，是比较有前途的治疗方法。不过从效果来看，比不上生物制剂DMARDs。如果联合甲氨蝶呤，还是可用于中重度JIA的。

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