重识CANVAS：心血管获益，这种SGLT2i真正实现“众乐乐”

编者按：心血管疾病是2型糖尿病（T2DM）患者的首要死因，这也决定了降糖药物的心血管保护作用是多么重要。心血管获益并非一个空泛概念，而应可具体对应各种不同临床情况的糖尿病患者，临床研究纳入人群的特点及其亚组分析可提供重要依据。以SGLT2抑制剂（SGLT2i）为例，究竟哪种药物能让广泛患者均获益、真正实现“众乐乐”呢？

SGLT2i心血管结局研究推动指南变革

卡格列净作为第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的SGLT2i，以其为代表的临床循证证据（如CANVAS研究等）推动相关指南不断革新。基于心血管结局研究（CVOT）的有利结果，SGLT2i在中外权威糖尿病指南中的推荐等级不断上升、推荐范围也不断扩大。

2021年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐，不论HbA1c是否达标，SGLT2i均是T2DM伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危风险、心衰、慢性肾脏病患者的标准治疗方案[1]。2020年中国指南与共识也一致建议，SGLT2i是二甲双胍基础上联合治疗的优选药物[2,3]。

心血管获益“众乐乐”：CANVAS研究人群覆盖广泛，卡格列净在不同人群中获益高度一致

CANVAS研究人群覆盖广泛，奠定卡格列净心血管获益总基调

即便是同类降糖药物，不同药物之间CVOT研究中的心血管获益也不尽相同。目前已发表的SGLT2i的4项CVOT研究中，仅卡格列净和恩格列净在主要终点即主要心血管不良事件（MACE，心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点）方面获得阳性结果。而且，CANVAS研究纳入患者覆盖人群广泛，使得卡格列净成为目前唯一在CVD一级预防和二级预防人群中均有MACE获益的SGLT2i。

CANVAS研究作为卡格列净的CVOT研究，纳入全球30个国家/地区10 142例CVD高危的T2DM患者。结果证实，在总体人群中，卡格列净显著降低MACE风险达14%，且各组分风险一致下降；显著降低心衰住院风险33%，降低心血管死亡或心衰住院风险22%[4]。该研究结果直接为卡格列净的心血管获益确定了总基调。

那么，除了总体人群结果外，不同亚组人群的结局如何呢？随后进行的一系列CANVAS研究事后分析进一步探求了答案。

CANVAS研究亚组分析：卡格列净在不同人群中获益高度一致

01CVD一级预防&二级预防人群

CANVAS研究全面覆盖CVD一级预防（35%）及二级预防（65%）人群。事后分析显示，卡格列净无论是MACE获益、降低心衰住院风险还是肾脏获益方面，在CVD一级与二级预防人群间均存在一致性[5]。卡格列净也因此成为目前唯一被证实在一级和二级预防人群中兼具心血管获益的SGLT2i。

02有/无心衰史人群

CANVAS研究中基线有心衰病史患者占14%。事后分析显示，卡格列净在基线有心衰病史患者中，心血管死亡或心衰住院风险获益更为显著，其他心血管获益（包括MACE和心衰住院风险等）在基线有/无心衰患者中均一致[6]。

03不同eGFR人群

CANVAS事后分析探索了基线不同肾功能[估算肾小球滤过率（eGFR）<45、45~60、60~90、≥90 ml/min/1.73m2]患者的心血管及肾脏获益。结果证实，卡格列净在不同基线eGFR患者中心血管获益（MACE、心衰住院）一致，肾脏获益（eGFR减少40%、肾脏替代治疗或肾脏相关死亡）也一致[7]。

04不同KDIGO风险人群

CANVAS研究事后分析根据KDIGO风险分层，将研究人群分为低、中、高、极高风险4个亚组，结果显示，在KDIGO不同风险人群中，卡格列净的心血管获益和肾脏获益均一致[8]。

CANVAS研究安全性结局再分析

SGLT2i与截肢风险是否相关，机制不明确，各研究结果也不一致。目前专家观点认为，CANVAS研究的截肢相关风险仅为机会性发现[9]。

CREDENCE研究结果未见卡格列净组患者截肢风险增高。

纳入超过70万例T2DM患者的真实世界研究OBSERVE-4D显示，无论与非SGLT2i还是其他SGLT2i相比，卡格列净均不增加膝关节以下截肢风险[10]。

荟萃分析也证实，卡格列净等SGLT2i不增加截肢风险[11]。

基于充分证据，机会性发现是CANVAS研究结果异质性的合理解释，因除CANVAS项目外，无论是RCT、真实世界研究还是荟萃分析都一致显示卡格列净不增加截肢风险，这一点也已得到国家权威监管机构的认可。在重新评估之后，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年7月28日批准更新怡可安®（卡格列净片）中国说明书，去除下肢截肢警示语。

结语

基于CANVAS研究等大型CVOT研究结果，各大指南均推荐以卡格列净为代表的SGLT2i作为T2DM合并ASCVD管理的优选治疗方案。CANVAS研究涵盖人群（CVD一级&二级预防）更广泛，获益全面，且其各项事后分析结果证实卡格列净在各类人群获益一致。

参考文献

1. ADA. Diabetes Care. 2021; 44(Suppl 1): S1-S232.

2. 中华糖尿病杂志. 2020; 12(6): 369-381.

3. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 317-411.

4. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.

5. Mahaffey KW, et al. Circulation. 2018; 137(4): 323-334.

6. Rådholm K, et al. Circulation. 2018; 138(5): 458-468.

7. Neuen BL, et al. Circulation. 2018; 138(15): 1537-1550.

8. Neuen BL, et al. Am J Kidney Dis. 2021; 77(1): 23-34.e1.

9. Arnott C, et al. Diabetes Obes Metab. 2020; 22(10): 1753-1766.

10. Ryan PB, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(11): 2585-2597.

11. Miyashita S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 163: 108136.11.

专家简介

关海霞，2003年毕业于中国医科大学，获博士学位；2009年破格晋升教授、主任医师。前中国医科大学附属第一医院内分泌科三级教授、主任医师、博士生导师，现广东省人民医院内分泌科主任医师。美国约翰霍普金斯大学医学院、美国波士顿大学医学中心和哈佛大学布莱根妇女医院访问学者。现任中华医学会内分泌学分会青委会副主委；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委；美国甲状腺学会组织委员会成员。参与多个国内甲状腺疾病诊治指南和共识的编写，主译《解读甲状腺癌》和《格雷夫斯病》。现任Thyroid和Clinical Thyroidology杂志编委，Endocrine杂志副主编。