陆国平教授：2020-2021血脂领域有这些新进展！丨OCC 2021

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2020-2021年血脂领域有哪些新进展、新研究？

在第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）血脂-动脉粥样硬化论坛上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陆国平教授就本年度血脂领域新进展进行了精彩的内容分享。

上海交通大学医学院附属瑞金医院

陆国平教授

生物制剂靶向调脂治疗的

创新研究及其临床试验

1、既降低密度脂蛋白（LDL-C），又降甘油三酯（TG）

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单抗－Evinacmab

（1）ANGPTL3

ANGPTL3属于血管内皮生长素家族，由肝脏合成和分泌，是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）和TG的清除，直接激活脂肪细胞的脂肪分解。

陆国平教授总结道，ANGPTL3实质是通过增加VLDL合成和降低其分解代谢，进而升高血液循环内的的胆固醇及甘油三酯。

图1 ANGPTL3功能缺陷可降低冠心病风险

（2）Evinacumab

Evinacumab是一种全人源靶向ANGPTL3的lgG4亚型的单克隆抗体，可中和减少ANGPTL3含量，VLDL合成减少，加速脂蛋白脂肪酶等活性增强，进而降低LDL、TG含量。

图2 Evinacumab作用机制图示

2021年2月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了Evinacumab-dgnb，用于12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）患者治疗。

（2）相关研究

① 家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）中的研究

通过对HoFH患者静脉注射Evinacumab 15mg/kg/4周，24周后观察与基线血脂水平进行比较。

图3 研究设计

结果显示：较基线LDL-C水平降低49%，TG降低50%。

图4 LDL-C变化

图5 TG变化

②难治性高胆固醇血症患者中的研究-Phase 2研究

研究目的：评估在使用了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）抑制剂和最大耐受他汀±依折麦布的难治性高胆固醇血症患者中，应用Evinacumab（皮下和静脉注射）的有效性和安全性。

图6 皮下注射患者基线血脂

研究发现皮下注射患者LDL-C变化：降低53%-56%。

图7 皮下注射患者LDL-C变化

研究发现皮下注射患者TG变化：降低56%-62%。

图8 皮下注射患者TG变化

研究发现静脉注射患者LDL-C变化：降低24%-51%。

图9 静脉注射患者LDL-C变化

研究发现静脉注射患者TG变化：降低24%-51%。

图10 静脉注射患者TG变化

2、降低甘油三酯（TG）

• Apo-C3合成抑制剂－反义寡核苷酸（ASO）：Volanesorsen；

• Apo-C3合成抑制剂－siRNA：ARO-APOC3。

（1）载脂蛋白C-III（APOC3）介绍

APOC3是VLDL和乳糜微粒（CM）的一种成分，具有抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和非LPL驱动的TG代谢的作用；APOC3功能丧失会导致TG水平降低，APOC3靶向反义寡核苷酸可有效降低TG水平。载脂蛋白C-III（APOC3）是高脂血症，心血管的靶标。

（2）Volanesorsen：全球首个获批的获批的家族性乳糜血症综合征（FCS）治疗药物

FCS是一种罕见的，由于脂蛋白脂酶活性丧失引起的遗传性疾病，其特点是乳糜血症和反复发作的胰腺炎。

Volanesorsen是一种ASO药物，2019年5月，其获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，成为全球首个也是唯一一个治疗FCS的药物。

图11 Volanesorsen作用机制

（3）相关研究

①APPROCH研究：与对照组相比，Volanesorsen3个月可降低94%空腹TG，减少急性胰腺炎复发。

图12 APPROCH研究结果

②COMPASS研究

是一项随机，多中心，双盲，安慰剂对照，为期26周的III期研究，纳入空腹TG≥500mg/dL的患者按2:1的比例随机分配。每周一次300mg Volanesorsen或安慰剂治疗26周。在第13周Volanesorsen的剂量改为每2周300mg，或每周一次150mg。

评估Volanesorsen对高甘油三酸酯血症患者降ApoC-III与空腹TG水平的影响。结果发TG水平较安慰剂组下降72%。

图13 COMPASS研究结果

陆国平教授小结称：

（1）APOC3基因突变导致的功能丧失与心血管结局改善有关，且不需要确认基因表型。

（2）ARO-APOC3是一种RNA干扰（RNAi）治疗，在健康受试者中给与单次剂量后可以抑制肝细胞APOC的mRNA：

①即便是10mg或25mg的剂量，APOC3的降低仍然是显著且持久的；

②甘油三酯、VLDL-C、LDL-C的降低和HDL-C的升高与GWAS研究报道的相似；

③具有良好的安全性和耐受性。

给药方案为每季度或每6个月1次，对于药物依从性有问题的患者是理想方案。

3、降低载脂蛋白a[LP（a）]

LP（a）合成抑制剂-Pelacarsen

（1）Pelacarcen（TQJ230）：

Pelacarsen是一种ASO，与LP（a）的mRNA相结合，抑制转化为蛋白质，使LP（a）降低70-90％。其通过抑制LP（a）的合成从而降低LP（a）的创新方法。

图14 Pelacarcen作用机制示意图

（2）研究进展

LP（a）Horizon III期研究（正在进行中）是一项随机双盲、平行、安慰剂对照、多中心研究评价TQJ230对心血管疾病患者主要心血管不良事件（MACE）的影响。

图15 Horizon III期研究研究设计

目前还没有经过批准的治疗LP（a）升高的药物。

二、Omega-3脂肪酸临床研究：

STRENGTH研究

STRENGTH研究探讨了高剂量omega-3不饱和脂肪酸对比玉米油对心血管高危患者主要不良心血管事件的影响。

图16 STRENGTH研究具体图示

该研究于2020年1月在收集1384个主要终点事件进行评估后，因“futility（无价值）”终止。2020年5月最后一例受试者随访时，已发生1580个复合终点事件，中位随访时间为42.0个月，中位用药时间为38.4个月。

结果显示，高剂量omega-3不饱和脂肪酸组TG下降19%，hs-CRP下降20%，两组复合终点事件、全因死亡、一级二级预防终点事件一致，而高剂量omega-3不饱和脂肪酸组房颤发生率显著增加（图17）。

图17 STRENGTH研究结果图示

三、儿童、少年降胆固醇研究

①他汀类药物治疗儿童和青少年家族性高胆固醇血症（FH）患者中期调胆固醇疗效显著，LDL-C降低32%，且耐受性良好，不影响青春期发育。

图18 儿童、少年降胆固醇研究

②在一项他汀类药物治疗FH儿童的20年随访研究中发现，在儿童期使用他汀类药物治疗，可减缓颈动脉内膜中层厚度的发展，另外可减低FH儿童远期心血管风险。

图19 他汀类药物治疗FH儿童的20年随访研究结果

2021年5月27日-30日，

第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）

于线上线下同步召开。

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本文来源：东方心脏病学会议

责任编辑：詹雨 刘凤玲

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