突破！神经稳态可塑性的启动机制

神经系统的稳态可塑性（homeostatic plasticity）是指当神经元或神经网络的兴奋性处于持续改变状态时，神经元会主动地启动程序化的分子和细胞反应，对突触功能进行相应的代偿性双向调节以对抗神经网络的持续性改变，从而使得突触传递和神经兴奋性维持在相对稳定的水平，维持正常的神经功能。

已知神经系统的稳态可塑性参与调控多种重要的生理过程，例如视、听觉皮层发育等。稳态可塑性的异常可导致神经网络的兴奋-抑制失衡及功能缺陷，被认为与儿童孤独症、抑郁症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。神经药理研究发现，神经稳态可塑性也是精神药物的重要起效机制；例如用于快速抗抑郁的氯胺酮（ketamine）可以诱导突触放大（scaling up），而用于控制躁狂的心境稳定剂锂盐则诱导突触缩小（scaling down）。目前，主要围绕突触缩放（synaptic scaling）范式开展的神经稳态可塑性研究收获颇丰，但是促使神经元主动起始这一反馈调节过程的重要分子机制一直未有进展。

2021年8月17日，中科院上海药物研究所/上海交通大学医学院附属精神卫生中心（兼）周子凯研究员与加拿大多伦多大学/多伦多儿童医院Zhengping Jia教授团队合作（上海交通大学医学院附属精神卫生中心贺桂琴博士为并列第一作者）在Cell Reports上以NGPF2 triggers synaptic scaling up through ALK-LIMK-cofilin mediated mechanisms为题发表论文，报道了驱动神经稳态可塑性的神经营养因子NGPF2及相关分子机制。

本工作中，研究人员首先使用河豚毒素（TTX）阻断体外培养的原代皮层神经元的动作电位，剥夺神经活性；然后分析神经元的蛋白质分泌组（secretome）构成，发现分泌组中的促神经突生长因子（neurite growth-promoting factor 2, NGPF2）急剧且短暂升高。通过神经电生理记录、谷氨酸能AMPA受体膜定位及树突棘形态学分析发现，内源性和重组表达的NGPF2蛋白都可显著促进突触传递、树突棘成熟等突触放大（scaling up）效应。随后，研究者们发现在神经失活条件下，FMRP1调控的蛋白翻译机制快速合成NGPF2并大量分泌到外周，进而激活受体酪氨酸激酶ALK，引起下游LIMK-cofilin介导的细胞骨架重组，以支撑突触传递的增强及树突棘成熟，最终表现为神经活性剥夺所引起的代偿性突触功能增强。NGPF2在神经活性剥夺初期的快速合成及分泌是启动突触放大这一神经稳态可塑性的充分且必要条件。

此外，目前已有报道的其他神经营养因子的表达合成均与神经活性水平呈正相关。而本工作发现的NGPF2是首个报道的由神经失活诱导表达的神经营养因子。这一特性提示NGPF2动态调节的异常很可能与神经网络的兴奋-抑制失衡及神经退行性疾病的进展相关。