粪便微生物移植联合纤维补充可有效治疗重症肥胖及代谢综合征患者

撰文 | TimeMachine

责编 | 翊竑

肥胖和代谢综合征是21世纪最严重的健康流行病之一，当前的医疗策略疗效有限、耐受性差且成本高。这些代谢性疾病的持续进展已迫使科学家们对开发新的治疗手段越来越感兴趣，例如针对肠道微生物组的粪便微生物移植 (FMT)。最近的具有里程碑意义的研究发现，代谢综合征患者接受来自健康瘦体为供体的FMT的确能够改善代谢状况，但却呈现疗效不一致和短期有效性的特点，这可能是由于供体微生物植入的逐渐丧失导致的。尽管很有前景，但迄今为止只有一个研究小组证明了这些益处，然而，这些研究仅在患有轻度代谢功能障碍的男性参与者中进行，并使用了侵入性FMT递送技术【1-4】。为明确FMT是否可用于治疗肥胖症及代谢综合征，基于非侵入性FMT递送技术、以更多样化的代谢异常状况为评价指标、并同时招募男女患者的临床试验亟待展开。

加拿大阿尔伯塔大学的Karen L. Madsen团队发现，每日补充纤维可作为FMT疗法的辅助手段来调节严重肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性。该研究近期发表在Nature Medicine期刊上(题:Fecal microbial transplantation and fiber supplementation in patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial)。

在本研究中，该研究团队对接受口服FMT的严重肥胖和代谢综合征患者进行了一项双盲随机试验，以测试高发酵(HF)和低发酵(LF)纤维补充剂(NCT03477916)作为FMT的辅助治疗剂对代谢状况的影响。70名参与者随机分为FMT-HF(n = 17)、FMT-LF(n = 17)、HF(n = 17)和LF(n = 19)组。主要结局为基于稳态模型评估 (HOMA2-IR/IS) 评估从基线到第6周时胰岛素敏感性的变化。6周后，只有FMT-LF组患者的HOMA2-IR显著改善 (6周时为3.16±3.01, 而基线时为3.77±3.57; P=0.02)。在此期间，FMT-HF组的HOMA2-IR没有差异 (6周时为3.25±1.70, 基线时为3.17±1.72; P=0.8), HF组(6周时为3.49±1.43, 基线时3.26±1.33; P=0.8) 或LF组 (6周时为3.76±2.01, 而基线时为3.56±1.81;P=0.8) 。此外，后续研究发现FMT-LF组患者血清胰岛素水平较LF组出现显著改善，表明低发酵纤维补充剂结合FMT可缓解肥胖/代谢综合征患者胰岛素抵抗状况。试验过程没有出现因治疗引起的严重不良事件, 干预措施安全且耐受性良好。

此外，作者也对干预措施进行了安全性和耐受性的评估，并记录人体测量学数据、血糖标志物变化、脂质特征谱、生活质量评估、饮食摄入量、血清炎症标志物、粪便短链脂肪酸分子和粪便微生物群组成的变化。OGTT实验结果表明，干预6周后FMT-LF组血清中GLP-1分泌在0和1小时之间显著增加和1和2小时之间的减少，这表明与 GLP-1 分泌生理模式得到恢复。FMT-LF和LF组在1小时 (基线至第6周) 胰岛素峰值也显著降低，这些影响在FMT-LF组中更为明显。粪便微生物群组成相关结果表明, FMT-LF干预与从基线到第6周以及从基线到第12周的细菌丰富度 (Chao1指数) 的增加相关。在第6周，两个FMT组的β多样性都显示出微生物群组成的显著变化，FMT-LF组的组成变化程度比基线时更大。Beta多样性的变化在12周时不再显著。在关注特定分类群时，FMT-LF干预导致7个属和12个扩增子序列变异 (ASV) 发生变化，其中一些在第6周可检测到，包括Phascolarcobacterium (棒杆菌属)、Christensenellaceae (克里斯滕菌科) 、Bacteroides (拟杆菌) 和Akkermansia muciniphila (嗜黏蛋白阿克曼菌) 以及Dialister (小杆菌属) 和Ruminococcus torques (瘤胃球菌) 的降低。此外，这些显著变化持续到12周，这一特征仅在FMT-LF组患者中明显。其中，三个菌种Phascolarctobacterium、Bacteroides stercoris 和 Bacteroides caccae与HOMA2-IR和胰岛素敏感性显著相关。鉴于这些菌类与代谢综合征和肥胖症中的胰岛素及肠道内分泌益处相关，它们可能反映了适应性宿主微生物反应，该反应对微生物生物治疗干预特别敏感，并可用于临床治疗。

作者总结说，这项II期试验提供了新的证据, 表明每天补充低发酵纤维可以通过差异调节特定细菌类群和肠内分泌轴来改善FMT后的胰岛素敏感性。单剂量口服FMT可以安全且可行地植入患有严重肥胖和代谢综合征的患者。此项试验结果将作为持续开发新型微生物生物治疗策略的基础，旨在通过未来提供安全、有效和负担得起的设计菌群来对抗全球日益流行的严重肥胖症和代谢综合征。本文通讯作者为阿尔伯塔大学的Karen L. Madsen博士，Valentin Mocanu为文章第一作者。