庞珊珊、唐海清联合揭示长寿饱和脂肪酸的秘密

责编 | 酶美

脂代谢与生物衰老之间存在密切联系。作为脂质的核心组分，多种脂肪酸分子被发现和年龄间存在相关性，且可调控动物寿命【1】。然而，对多数脂肪酸分子而言，其发挥作用的分子机制并不清楚，解析脂肪酸如何调控寿命对理解衰老的代谢基础具有重要意义。

脂肪酸可通过多种方式发挥调控作用，如作为信号分子、能量分子和对蛋白进行翻译后修饰等【2】。而脂肪酸分子最重要的代谢命运是作为脂肪酸链整合进复杂脂类，如膜脂，进而影响膜脂的生化和物理性质，决定膜质功能的特异性【3,4】。就衰老研究而言，膜脂的衰老调控作用研究尚处起步阶段，而其中关键和难点之一是鉴定特异的衰老调控膜质分子。

2021年8月20日，重庆大学生命科学学院庞珊珊教授和唐海清副教授合作在Nature Communications上发表题为 Saturated very long chain fatty acid configures glycosphingolipid for lysosome homeostasis in long-lived C. elegans 的研究论文。该研究发现一种新的促长寿超长链饱和脂肪酸behenic acid（BA，山嵛酸，22:0），揭示其通过整合进膜质葡萄糖神经酰胺（GlcCer），通过调控溶酶体稳态来决定线虫寿命。

为解析脂代谢调控寿命的机制，作者利用线虫生殖细胞缺失突变体模型，该长寿突变体伴随着脂质积累和脂代谢重塑，并通过激活长寿转录因子SKN-1延长寿命【5】。在本研究中，作者利用RNAi筛选线虫脂肪酸延伸酶基因（elo），发现elo-3基因可调控SKN-1和寿命。通过GC-MS/MS分析，发现ELO-3的生化功能是介导超长链饱和脂肪酸（C>20）的生成。通过进一步脂肪酸添加实验，作者鉴定出山嵛酸BA是发挥寿命调控作用的关键分子。

长链饱和脂肪酸通常作为复杂脂类（如鞘脂sphingolipid）的脂肪酸链发挥功能，作者推测BA可能整合进鞘脂调控SKN-1和寿命。作者发现抑制鞘脂合成基因可产生与elo-3 RNAi同样的表型，而且，添加以BA作为脂肪酸链的鞘脂分子C22 Ceramide可回复elo-3 RNAi的表型，说明BA通过整合进鞘脂发挥寿命调控作用。通过进一步遗传实验分析，作者发现C22 Ceramide糖基化生成的葡萄糖神经酰胺C22 GlcCer是最终的寿命调控膜质分子。

膜质可通过膜蛋白调控细胞进程。作者通过RNAi筛选膜蛋白基因，鉴定出网格蛋白clathrin介导C22 GlcCer的功能。C22 GlcCer减少影响clathrin的膜定位，而clathrin缺失与C22 GlcCer减少一样，抑制SKN-1并缩短寿命。已知clathrin调控溶酶体再生【6】，而溶酶体TOR蛋白是关键的寿命调控分子【7】。因此，作者通过一系列遗传学和细胞生物学实验，进一步分析了C22 GlcCer对于溶酶体的影响。发现缺失C22 GlcCer后，新生溶酶体出芽被抑制，细胞内进而积累大量的、巨型的自噬性溶酶体（autolysosome）。哺乳动物mTOR可促进溶酶体出芽进而维持溶酶体稳态【8】，作者推测，积累的巨型溶酶体持续告知细胞需要激活TOR，以维持溶酶体稳态。与推测一致，C22 GlcCer的缺失激活TOR信号，而且，抑制TOR可有效地逆转C22 GlcCer减少对SKN-1和寿命的负面影响。因此，C22 GlcCer通过控制溶酶体稳态来调控TOR和SKN-1，进而决定寿命。

综上，该研究首次发现了一种特异的衰老调控膜脂分子C22 GlcCer，并从机制上联系了膜脂、溶酶体稳态与寿命，为衰老的代谢基础增添了新的内容，为研究脂质的衰老调控作用提供了新的思路。

重庆大学生命科学学院庞珊珊教授和唐海清副教授为文章的共同通讯作者，研究生王丰和代钰希为文章的并列第一作者。该研究得到中科院上海营养与健康研究所周犇研究员与上海科技大学朱焕乎教授的大力支持。