张力阐释运动改善认知的蛋白磷酸化机制

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运动训练是临床中常用的改善认知功能的康复手段【1】。目前对于运动增强学习记忆的机制研究多数集中于神经营养因子介导的海马神经发生过程；而在蛋白质水平的系统研究还相对较少。暨南大学张力课题组前期工作中阐释了mTOR通路激活后介导下游的核糖体蛋白合成在运动干预中发挥的作用【2】；关于蛋白的翻译后修饰，虽然近年来有工作指出磷酸化网络调控和昼夜节律影响的突触功能密切相关【3】，但对其在运动范式后的改变目前还缺少全面了解。

2021年8月26日，暨南大学张力课题组联合广州医科大学附属第五医院康复科欧海宁团队，在Neuroscience Bulletin期刊在线发表题为 Treadmill Exercise Relieves Chronic Restraint Stress-induced Cognitive Impairments in Mice Via Activating Protein Phosphatase 2A 。本文通过构建慢性束缚压力应激小鼠模型并给予长期跑步机干预，发现了蛋白磷酸酶2A（PP2A）在运动后活性增强，并缓解海马体tau蛋白的过度磷酸化，从而改善认知障碍的机制。

研究工作首先在14天慢性束缚压力模型小鼠中发现了PP2A表达水平和活性的下调，并伴随tau蛋白在多个位点的磷酸化升高；同时小鼠出现了针对新异物体和空间位置记忆的障碍。而在同期接受每天1小时中高强度跑步机训练小鼠中，其PP2A活性恢复、tau过度磷酸化得到抑制，同时出现了学习记忆改善。进一步的工作发现：直接通过小分子药物抑制PP2A活性所导致的学习记忆障碍，同样可被运动训练恢复；而通过海马定点敲降PP2A核心亚基表达，则直接阻断了运动的认知改善效果。这些结果充分说明了运动可通过增强PP2A活性来抑制tau蛋白脑内过度磷酸化，进而实现认知功能恢复。

上述研究直接指出了蛋白磷酸酶和下游介导的tau磷酸化在运动改善认知中可能发挥的关键作用。这一结果对于不同的精神疾病和神经退行性病变的功能康复都具有提示意义。特别是近年来tau磷酸化作为阿尔兹海默症（AD）的核心病理机制之一，受到广泛关注。如近期华中科大王建枝团队发现小分子药物激活PP2A可以有效缓解tau过度磷酸化【4】。因此，本项研究也为运动在AD和脑衰老相关认知障碍的干预应用提供了更多证据。

示意图由课题组提供

本文实验工作主要由广医五院康复科和暨南大学张力课题组联合培养的硕士研究生张文静完成。暨南大学博士研究生张博锐、晏兰等对本文亦有贡献。

暨南大学张力课题组聚焦运动干预改善情感和认知障碍的机制及转化研究，代表作发表在Science Advances, Brain Behavioral and Immunity，iScience, Neuropsychopharmacology等权威期刊上。本项研究也是课题组在运动与神经康复领域取得的一项重要进展。