科学家分析药物靶点基因多样性对药效的影响

责编 | 酶美

药物反应的个体差异极其常见。10-45% 的病人用药后不能达到预期的药效【1】。在某些疾病中（如精神类疾病），一线药物对半数以上的病人都无药效【2】。药物基因多样性能够在很大程度上解释药物反应的个体差异，其中以ADME基因多样性的研究最为广泛，典型的例子包括CYP2D6，CYP2C19和DPYD多样性影响其代谢的药物治疗。然而，很少有文章报道药物靶点基因的多样性对药效的影响。

近日，Science Advances报道了来自瑞典卡罗琳学院Lauschke研究组的成果：Rare genetic variability in human drug target genes modulates drug response and can guide precision medicine。作者分析多个药物靶点基因的多样性，并结合测序数据分析揭示了基因多样性对药物疗效的影响。

在该文章中作者综合分析了所有FDA批准的药物所针对的蛋白靶点上的基因多样性。在所研究的606个蛋白靶点中，最主要的靶点为代谢酶，然后是离子通道，膜受体以及结构蛋白等。基于138632人群数量的全基因组和前外显子组测序数据，在606个靶蛋白基因上发现了798842个突变，其中479860个突变为外显子突变。98.1%的外显子突变为稀有突变，即频率小于1%。

论文作者假设药物与其靶蛋白结合区域上的突变很有可能影响药效。他们调研收集了所有已知药物与其靶蛋白结合的3D晶体结构 (共486个药物靶向110个蛋白) 并识别出所有药物靶蛋白结合域内的氨基酸序列。基于已知的人群测序数据，研究识别出了所有药物靶蛋白结合域内的天然突变 (n=1094)，推算出每6人中就有1人携带药物靶蛋白结合域内的突变 (后面简称结合域突变)。于是进一步发现结合域突变在不同人种中频率有显著差异：非洲人种最为常见 (4人中有1人为携带者) ，东亚人种最为罕见 (14人中有1人为携带者) 。

为了验证结合域突变对药物功能的影响，作者选择了三个常见治疗领域 (心血管，肿瘤和神经) 的药物靶蛋白ACE，TUBB1和BCHE并在其上表达了共19个结合域突变。运用五种临床常用的ACE抑制剂在体外测试其对变体ACE蛋白的抑制效果，并发现了统计学显著的药物特异以及结合域突变特异的药物反应。该特异性能够进一步被计算机模拟分子对接所验证。同样的，结合域突变特异的药物反应也在TUBB1和BCHE上被观察到。

作者进一步研究了药物化学衍生物能否克服结合域突变导致的药效改变。他们选择了较为常见的BCHE结合域突变D98G (频率1.2%)，并测试了20个tacrine (BCHE抑制剂) 的衍生物对BCHE D98G突变蛋白的抑制效果。结果显示四个tacrine衍生物对突变蛋白具有正常的抑制活性，证明了药物衍生物能够克服结合域突变导致的药物抵抗。

该文章第一次广泛分析了药物靶蛋白基因的多态性。作者将基因突变数据分析和蛋白结构数据分析相结合，证明了药物靶蛋白结合域内的突变能够改变正常的药物反应。由于这些突变大部分为从基因测序中识别的罕见突变，由此表明了将基因测序数据分析纳入个性化用药方案的重要性。另外，发现类似于BCHE D98G的常见突变能够指导开发针对该突变的新药，以避免突变携带者在治疗时发生的药物抵抗现象。