糖皮质激素受体驱动顺铂耐药机制

责编 | 酶美

铂类药物是广泛使用的一线化疗药物，用于包括卵巢癌、肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗，素有“癌症的青霉素”之称。其中顺铂被列入世卫组织基本药物标准清单和中国国家基本药物目录。但耐药问题和副作用一直困扰着铂类药物的临床使用。治疗初期一些敏感的癌细胞通过所谓的获得性耐药 (acquired resistance) 对顺铂产生抵抗而出现耐药生长，导致严重的肿瘤复发以及患者死亡。由于铂类药物在癌症治疗中广泛使用，系统研究铂类药物的获得性耐药机制具有直接的临床转化价值。

糖皮质激素受体 (Glucocorticoid receptor，GR) 是细胞内重要的核转录因子，调节生长、发育、代谢以及免疫反应等相关基因的表达，对多种生命活动都具有影响。近年来关于GR促进肿瘤的发生、发展以及转移，也有一些重要的报道【1, 2】。在未激活状态下，糖皮质激素受体定位于细胞浆内，在与糖皮质激素或者类似激动剂 (agonist) 结合后暴露出核定位序列，从而被转运到核内调控下游基因的表达。顺铂等铂类药物属于较高级别的致吐化疗药物，其所引起的恶心和呕吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) 是肿瘤临床治疗中较为常见副作用，严重影响患者的依从性。人工合成糖皮质激素如地塞米松 (Dexamethasone) 可有效缓解化疗药物带来的恶心、呕吐和炎症性疼痛等副作用而和铂化疗同时使用。但是糖皮质激素受体是铂耐药形成中的功能研究仍旧不明。

2021年8月16日，来自中山大学中山医学院生化教研室的潘超云副教授等在Nature Communications 在线发表了题为Cisplatin-mediated activation of glucocorticoid receptor induces platinum resistance via MAST1的研究论文，专门研究了上述问题。这是继作者于2019年6月和2019年10月在Journal of Clinical Investigation发表的关于激酶在铂耐药中的功能研究文章后，又一研究成果【3, 4】。美国埃默里大学医学院Sumin Kang副教授是本文的通讯作者。

在这篇文章中，作者首先建立了获得性顺铂耐药的小鼠移植瘤模型,并通过RNAseq分析差异表达基因，转录因子阵列筛选、染色质免疫共沉淀等实验发现获得性顺铂耐药形成中，GR驱动了关键的顺铂耐药蛋白MAST1的转录。接着作者在细胞系和患者组织中均发现顺铂可以诱导GR的核内转移，提示顺铂导致GR的激活。

然后作者通过热转变分析，表面等离子共振等实验发现顺铂可以直接结合到GR的配体结合结构域 (ligand binding domain, LBD)C622位点，而激活GR，并且与糖皮质激素有协同作用。作者进一步发现顺铂直接结合C622激活GR诱导MAST1激酶表达是导致癌细胞抵抗顺铂的关键因素。最后作者通过卵巢癌腹腔转移同源小鼠模型等实验发现利用MAST1激酶抑制剂可以有效阻断糖皮质激素诱导的顺铂耐药。

总之，这项研究揭示了糖皮质激素导致获得性铂耐药的机制，并提出靶向MAST1激酶以阻断GR激活导致的获得性铂耐药的形成。