结肠癌肝转移转化治疗进展

文章来源：知乎

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是腹部常见的恶性肿瘤之一，据 WHO 2020 年发布的全球最新癌症报告，CRC 占恶性肿瘤总发病率的 10%，居全球第 3 位，死亡率占癌症致死总数的 9.4%，位居第 2[1]。肝脏是 CRC 血行转移最常见的靶器官，约 15%~25%的 CRC 病人在初诊时即发现已有肝转移(colorectal liver metastases，CRLM) ，约 15%~25%的病人在后续治疗过程中出现肝转移, CRLM 是影响 CRC 病人预后的主要原因[2]。仅 10%~20%的 CRLM 病人肝转移灶在初诊时可根治性切除，在肝转移灶无法切除的病人中，经过转化治疗后约 15%~30%可以重新获得手术切除的机会[2]。目前，手术切除肝转移病灶仍是改善 CRLM预后的关键[3]。因此, 通过转化治疗将初始不可切除的 CRLM 转化为可切除, 对提高 CRC 病人的生存率和改善预后具有重要的临床意义。

一、CRLM 的分类

CRLM 的分类全球各国尚不完全统一，临床上普遍交叉采用。根据中国 2020 年最新发布的 CRLM 诊断和综合治疗指南，将 CRLM 分为同时性和异时性肝转移两大类[2]。而美国 NCCN 指南则将 CRLM 分为肝转移病灶初始可切除、病灶潜在可切除和病灶无法切除三类[4]。对于病灶潜在可切除和病灶无法切除病人给予化疗联合靶向治疗等转化治疗, 创造手术机会。欧洲肿瘤学会 ESMO[5]指南根据肿瘤转移数目及器官数目将 CRLM 分成两组: 寡转移和广泛转移。寡转移指介于局部转移及广泛转移之间的生物侵袭性较温和的中间状态，转移瘤数量≤5 个病灶且局限于≤2 个部位，强调的是局部治疗。寡转移灶的治疗终点是无瘤状态。广泛转移则以全身治疗为主，主要目标是疾病控制。

二、转化治疗的概念及标准

转化治疗这一概念是 Bismuth 等[6]于 1996 年首先提出的。他们对 330 例初始不可切除的 CRLM 病例予以奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙三联方案化疗, 结果有 16% (53 例) 转化为可切除, 5 年生存率达 40%。目前的转化治疗范畴更广, 针对潜在可切除的病人,通常包括联合化疗、靶向治疗、介入、射频消融、门静脉栓塞/结扎等多种措施, 创造手术切除的机会[7]。转化治疗及新辅助治疗均属于术前治疗范畴, 有交叉, 但两者侧重点不同。新辅助治疗针对的是可切除的 CRC 和 CRLM 病人,目的是提高局部控制率和总体生存率（overall survival，OS）。而转化治疗针对的是初始不可切除但是具有可切除潜力的 CRLM 病人，目的是使肿瘤降期以获得手术切除的机会，从而提高疾病控制率及 OS[8]。

如何判断肝转移病灶是否可切除, 根据 2020 年《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》[2]CRLM可切除的适应证如下: (1) CRC 原发灶能够或已经根治性切除; (2)肝转移灶可完全(R0)切除, 且保留足够的功能性肝组织(肝脏残留体积≥30%); (3)病人全身状况允许, 没有不可切除或毁损的肝外转移病变, 或仅为肺部结节性病灶, 但不影响肝转移灶切除决策的病人。随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目和部位等已不再是 CRLM 病人是否适合手术的单一决定因素[9]。此外，目前已将切缘不足 1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴。

三、转化治疗的策略与方法

大约 80%的 CRLM 病人肝转移灶在初诊时已无法手术切除，经过转化治疗后约 15%~30%可以重新获得手术切除的机会[2]。目前，临床上应用的实现转化治疗的方法有多种，包括系统化疗、靶向治疗、肝动脉灌注化疗、局部消融、发射治疗、PVE 和 ALPPS 二步肝切除术式等。这些治疗方法和策略的选择因人而异，仍处于探索中，还没有达成一个最佳转化治疗方案的共识，多为全身治疗与局部治疗联合为佳。

（一）全身化疗及靶向治疗研究表明

CRC 对全身化疗较敏感，达到一定的降期效果，是目前实现转化治疗的最主要手段。化疗联合靶向治疗能够实现更高的手术转化率和疾病控制率及 OS 等。LiverMetSurvey 数据库统计了 3 536 例初始不可切除 CRLM 病人，未能手术病人的 5 年和 10 年 OS 分别为 9% 和 0%，经过转化治疗后手术切除病人的 5 年和 10 年 OS 分别提高到 32% 和 19%，虽然与初始可切除病人的 OS 45%和 27%相比仍有差距，但与未手术组相比有大幅提高[10]。因此初始不可切除的 CRLM 病人的降期治疗是实现转化治疗的关键，显著提高 CRLM 病人的生存时间和疗效。

目前常用的化疗方案有 FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康＋氟尿嘧啶）和FOLFOXIRI（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）三种，诸多研究表明 FOLFOX 和 FOLFIRI 两个方案的转化率相当，均可使 20%左右初始不可切除 CRLM 病灶转化为可切除，5 年无病生存率可达 30%~40%[11]。FOLFOXIRI 三药联合方案明显优于 FOLFOX 和 FOLFIRI 两药方案，FOLFOXIRI 三药方案联合抗 VEGF靶向药贝伐珠单抗的疗效更加显著，总体肿瘤应答率达 80%以上，中位 PFS 达 18.6 月，手术转化率达 61%，其中 R0 切除率为 49%[12]。Masi[13]和 Loupakis 等[14]研究结果显示，对于初始无法切除的 CRLM 病人，FOLFIRI 方案治疗的客观有效率（objective Response Rate，ORR）为 34%，FOLFOXIRI 方案的 ORR 为 60% ， 而 FOLFOXIRI 联合贝伐单抗可将 ORR 进一步提高至 77% ，同时将 R0 切除率也提高至 26% 。其中，仅肝转移病人的 R0 切除率更高达 40%。Gianluca 等[15]在 889 名使用 FOLFOXIRI 方案联合贝伐单抗病人中进行的统计分析显示 ORR 为 69%，手术转化率为 39.1%，R0 手术转化率达到 28.1%。在 6 个有数据的试验中，中位合并 OS 为 30.2 个月，在 9 个有数据的试验中，无进展生存期（PFS）为 12.4 个月。另有 CRYSTAL和OPUS临床研究显示，FOLFIRI和FOLFOX标准化疗联合抗EGFR西妥昔单抗或帕尼单抗显著提高CRLM的 ORR 和转化切除率，R0 切除率可高达 60%[16]。最近我国学者的一项针对初始不可切除 BRAF 和 RAS野生型CRLM病人的二期多中心临床试验(FOCULM)结果进一步证明西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI转化治疗显著提高了 ORR、PFS 和 OS。与单纯化疗组相比，联合西妥昔单抗组的 ORR、转化切除率和 R0 切除率显著改善，分别为 95.5% ∶76.5%、55.2%∶29.4%、和 35.8%∶10.4%[17]。可见，三药化疗联合抗 VEGF或 EGFR 靶向治疗对 CRLM 的疗效明显优于单纯化疗，FOLFOXIRI 三药联合贝伐或西妥昔单抗方案为目前 CRLM 转化治疗的最佳优选方案。

但是，不是所有的 CRLM 病人都对靶向治疗获益，取决于 CRC 的基因特征和原发部位。RAS 基因检测有助于靶向治疗的选择和预后判断。目前，基因检测已经逐渐成为 CRLM 病人的常规项目，与靶向药物的选择密切相关。多项临床试验证明化疗联合抗 EGFR 靶向治疗对 RAS 野生型比 RAS 突变的 CRLM 病人有较高的应答率[18]，RAS 野生型 CRLM 病人对抗 EGFR 和 VEGF 靶向药敏感，而 RAS 突变的原发于右半结肠的 CRLM 病人对化疗联合抗 VEGF 靶向治疗效果较好[19-21]。我国最近的一项针对 KRAS 突变型 CRLM的 BECOME 随机对照临床研究结果也表明应用贝伐珠单抗联合改良的 FOLFOX6 (氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂) 化疗方案与单纯 mFOLFOX6 化疗相比显著提高了 RAS 突变型 CRLM 的手术转化率和 ORR、PFS和 OS [21]。另外，最近的一项 Meta 分析结果也证明 KRAS 野生型的 CRLM 病人接受抗 EGFR 一线治疗，ORR 及 OS 更长， PFS 与 KRAS 突变组相比没有差异，表明对 KRAS 野生型的 CRLM 病人对抗 EGFR 的疗效优于抗 VEGF[22]。

另外，左和右半结肠癌的基因表达特征有明显不同，RAS 野生型的 CRLM 病人抗 EGFR 治疗适合于源于左半结肠的 CRLM，有较高的转化率， 而抗 VEGF 治疗对源于右半结肠的 CRLM 更敏感[19]。对于适合高强度治疗的 CRLM 病人，应首先选择三药联合方案，也就是 FOLFOXIRI 方案，并根据肿瘤位置、RAS基因状态等选择适合的靶向药物联合，以达到高效转化。FOLFOXIRI 三药方案疗效优于两药方案，但同时也意味着更多的不良反应。因此，FOLFOXIRI 仅适用于年龄较轻，体力评分较好，可耐受强烈化疗的病人，治疗期间需要密切监测病人的不良反应情况以便及时处理。

（二）免疫治疗与转化近年来以免疫检查点

PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗开辟了肿瘤治疗的新纪元，使很多晚期肿瘤的疗效有了新的突破，被认为是治愈肿瘤的趋势。PD-1 抑制剂免疫治疗对 CRC 和 CRLM 的作用在某些特定人群已得到越来越多的临床试验支持，但其疗效还不确定，仍处于探索阶段。不是所有 CRC 及 CRLM 病人都能够从免疫治疗中获益，免疫治疗能否作为进行转化治疗的一种手段尚有待于大样本的临床研究结果。目前专家们较一致认同通过检测微卫星不稳定（MSI-H）和 DNA 错配修复缺陷（dMMR）进行筛选，MSI-H 和 dMMR 阳性病人被认为是 PD-1 抑制剂免疫治疗的优势人群，并借此获得 FDA 批准适应证。

一项全球多中心的 CheckMate-142[23-24] 研究结果显示 Nivolumab 单药治疗 dMMR/MSI-H-mCRC 获得了 31%的 ORR，而 Nivolumab 联合 Ipilimumab 两种免疫检查点抑制剂有效率更高(ORR=55%)，持续时间更长，且与肿瘤 PD-L1 表达与否、BRAF/KRAS 突变状态以及有无 Lynch 综合征病史等无关。9 个月和 12个月的 PFS 分别为 76%和 71%，OS 分别为 87%和 85%。据此，2018 年 NCCN-V3[25] 版对于既往接受过化疗后的 MSH-H/dMMR 转移病人增加了免疫治疗方案，即 Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg，每 3 周一次，连续 4 次后改为 Nivolumab 单药，每 2 周给药一次。2018 年 ESMO[26]也公布了一项针对既往未治疗的 MSH-H/dMMR 转移性结直肠癌病人的研究结果，给予 Nivolumab （3 mg/kg，q2w）和 Ipilimumab（1 mg/kg q6w）治疗直至疾病进展，中位随访时间 13.8 个月(范围 9~19 个月)，结果显示有效率和疾病控制率分别为 60%和 84%，7%的病人达到完全缓解。PFS 率和 OS 分别为 77%和 83%。

与此同时，近期帕博利珠单抗的两项随机临床试验（KEYNOTE 164、177）也证明帕博利珠单抗对MSI-H/dMMR 的晚期 CRC 病人具有明显的优于化疗的抗肿瘤效应，且疗效持续长久，安全可控，ORR 和中位 PFS 达 43.8%和 16.5 个月，显著高于化疗组的 33.1%和 8.2 个月[27-28]。综上，虽然目前免疫治疗在 CRLM的转化治疗中的地位尚不十分明确，但大量研究报道 PD-1 抑制剂对 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌有显著且持久的疗效。由此看来，免疫治疗对实现 MSI-H/dMMR CRLM 病人的转化治疗有重要的作用和应用前景。

（三）局部消融治疗

射频消融（RFA）或微波消融（MA）等局部治疗作为 CRLM 转化治疗的补充，对于无法手术切除的CRLM肝脏病灶，给予RFA或MA等治疗以加强对局部病灶的控制，进一步提高转化治疗的成功率。Ruers 等在一项随机 II 期临床试验中对 119 例不能手术切除的 CRLM 病人比较了接受单纯全身治疗或全身治疗联合RFA 两组的疗效，结果显示与单纯全身治疗相比，联合治疗延长病人总生存期 5.1 个月，证明积极的局部治疗可以显著延长不能切除的 CRLM 病人的 OS[29]。Gillams 等[30]的研究结果也显示 RFA 治疗显著降低转移瘤的复发率，肿瘤越小治疗后复发率越低。肿瘤直径在＜3 cm、3~5 cm、和＞5 cm 的复发率分别为 3%、4%、和 27%~45%。为此，中国最新的 CRLM 诊断和综合治疗指南(2020 版)[2] 建议 RFA 治疗的适应证应选择肝转移灶最大直径＜3 cm, 每次最多治疗 5 个病灶，同时需注意针道转移和副损伤。目前，尚未见有应用局部治疗进行 CRLM 转化治疗的随机临床研究报道。

（四）放射治疗

近年来精准放疗技术的进步为实体瘤的治疗开拓了新的视野。目前适合肝转移灶的放疗技术主要包括三维适形放疗（3DCRT）、调强放射治疗(IMRT)和立体定位放射治疗(SBRT)[25]、钇-90（90Y）树脂微球选择性内放疗。Hong 等[31]进行的肝脏 SBRT 对肝转移瘤的前瞻性临床试验评估表明基于质子的 SBRT 对于肝转移瘤病人来说耐受性和有效性非常好，即使病灶达 6 cm 或更大也是如此。该试验也评估了转移瘤对放疗的敏感性与基因突变型是否有关，结果显示 KRAS 突变病人局部放疗效果欠佳。因此，KRAS 突变是不良局部控制的一个强有力的预测因子，这也间接说明了在 SBRT 和强化治疗之前对病人进行肿瘤基因分型的必要性。但放疗不能替代手术切除，因为全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，可见外放射治疗对肝脏肿瘤的作用非常有限，仅能起到姑息作用，只有 MDT 决策筛选的部分有限的病人才可考虑放疗。此外，应用放射性同位素 90Y 树脂微球选择性的由肝动脉注射入肿瘤内的局部放疗在肝癌治疗中越来越受到重视，化疗联合粒子直接植入肝转移瘤内对不能手术切除的肝脏病灶有一定的控制作用，同时保证正常肝脏组织免受放射损伤，可实现 10%~20%的手术转化率[32-33]。

（五）其他治疗方法

肝脏外科技术的进步，使得一些过去认为不可切除的肝转移病灶通过二步法变得可切除。门静脉栓塞(PVE) 或者联合肝脏离断和门静脉结扎(ALPPS)二步肝切除等新术式的开展使一些不可切除 CRLM 转化为可切除，并取得令人满意的疗效，给晚期 CRLM 病人带来新的生机和希望[2, 34-35]。Sandström 等在 2014 年 6 月至 2016 年 8 月进行了一项前瞻性的多中心随机对照试验评价 ALPPS 与二期肝切除术（TSH）相比能否提高切除率，结果显示 ALPPS 术式在相关风险方面优于 TSH，手术切缘、并发症和短期死亡率与 TSH 相当，是一种能够进一步提高 CRLM 切除率的新方法[34-35]。最近，肝动脉灌注泵化疗(HAIC)在治疗转移性肝癌中的作用越来越受到重视, DʼAngelica 等[36]进行的一项包含 49 例不能切除的 CRLM 病人的 II 期试验评价 HAIC 联合贝伐单抗全身化疗后的转化切除率，结果表明总有效率为76% (4例完全有效)，23例病人(47%)在治疗开始后的中位6个月内实现了转化切除。Chan 等[37]报道 HAIC 联合氟尿嘧啶脱氧核苷或 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂，50%的 CRLM 病人完全或部分反应，转化切除率达 18%。可见， HAIC 联合全身化疗对 CRLM 手术切除的疗效及预后有显著的意义。

综上所述，目前手术切除仍然是治愈 CRLM 的最有效手段，CRLM 转化治疗存在较大的发展空间。全身综合治疗与局部治疗联合是提高 CRLM 疗效、实现转化切除率的关键。化疗、靶向治疗或者化疗（包括HAIC）联合靶向治疗等全身治疗方法的改进和推广应用，加上消融等局部治疗的联合应用，以及 PVE 和ALPPS 等术式的临床开展将使更多的初始不可切除的 CRLM 病人转化为可切除，显著提高 CRLM 病人的整体预后。免疫治疗在 MSI-H 和 dMMR 阳性 CRLM 病人的转化治疗中显示出确切的良好疗效，有待于开 展进一步深入研究。未来，MDT 团队协作指导下的多种治疗手段优化组合的转化治疗是发展方向，会使越来越多的 CRLM 病人获益。