动脉粥样硬化、心衰、房颤，肠道菌群如何影响心血管健康？

人体携带有数以万亿计的微生物，包括细菌、真菌和病毒等，其数量远远超过人类自身的细胞数量，这些微生物中的绝大多数存在于我们的肠道中。肠道菌群在宿主营养物质的消化和吸收、免疫系统的发育和成熟中都起着至关重要的作用。同时，它还参与调节宿主体内的各种代谢途径。现在，越来越多的研究发现肠道菌群组成的改变对人类心血管健康有重大影响。

肠道菌群和心血管疾病的风险因素

肠道菌群在调节宿主的能量获取和新陈代谢中起着核心作用。肠道菌群的改变以及肠道微生物代谢物的变化已被证明与心血管疾病的多个风险因素显著相关。

1、肠道菌群与糖尿病

2型糖尿病是心血管疾病的主要风险因素之一。关于肠道菌群与2型糖尿病之间关联的观察性研究早已揭示了2型糖尿病患者和健康对照组之间肠道菌群组成的关键差异。拟杆菌属、双歧杆菌属、栖粪杆菌属和阿克曼氏菌属等具有保护性作用的细菌在2型糖尿病患者中明显减少，而瘤胃球菌属、梭杆菌属和布劳特氏菌属与2型糖尿病呈正相关。

有多种机制可以解释肠道菌群改变与2型糖尿病之间的潜在关联，包括炎症、肠道通透性、葡萄糖和脂肪酸代谢以及胰岛素敏感性的调节。

• 来自双歧杆菌属、乳杆菌属、拟杆菌属、阿克曼氏菌属的细菌可以诱导抗炎细胞因子和趋化因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，从而预防炎症反应和提高胰岛素敏感性。相反，来自瘤胃球菌属、梭杆菌属的细菌会增加促炎细胞因子的产生。
• 拟杆菌属和阿克曼氏菌属细菌可以通过增强紧密连接蛋白的表达，保护肠道屏障完整性，从而预防代谢性内毒素血症。
• 肠道微生物代谢难以消化的碳水化合物（膳食纤维）会产生短链脂肪酸，而短链脂肪酸参与调节人体的多种内分泌途径。它们可以触发胃肠激素多肽YY（PYY） 和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放，这两种肠道激素可以促进胰岛素的分泌，降低血糖；它们还可以激活代谢稳态的关键调节因子AMPK。此外，短链脂肪酸和产短链脂肪酸的细菌还可以增加脂肪酸氧化和能量消耗，减少脂肪酸的合成，这可能有助于改善2型糖尿病。值得注意的是，2型糖尿病患者的肠道中产短链脂肪酸的细菌明显减少。

随着对肠道菌群失调在2型糖尿病发病机制中的作用的不断了解，以肠道菌群为靶点的治疗策略也不断被探索且取得了显著的效果。

• 粪菌移植已被证明能够有效缓解2型糖尿病动物模型的相关症状，降低胰岛素抵抗和胰腺炎症标志物水平，逆转与2型糖尿病相关的血清胰岛素水平升高。粪菌移植也可以改善胰腺β细胞功能，促炎细胞因子水平也趋于正常。粪菌移植还能降低促凋亡蛋白的表达，减少胰腺细胞的凋亡。
• 另一个治疗策略是补充短链脂肪酸。大鼠补充短链脂肪酸乙酸可以导致血浆GLP-1和PYY水平升高，并降低炎症标志物（如肿瘤坏死因子-α）的水平。一项在60例患者中进行的随机试验显示，短链脂肪酸丙酸可以使PYY和GLP-1的水平显著增加1.8倍和2.4倍。补充丙酸也可以提高胰岛素敏感性。
• 益生菌和益生元也被发现有希望改善2型糖尿病。某些益生菌菌株可以显著改善糖尿病大鼠的血糖水平和胰岛素敏感性；益生菌还能降低氧化应激，对胰腺β细胞提供保护。

目前已有的一些2型糖尿病治疗方法也被报道会影响肠道菌群。例如：二甲双胍可以改变人体肠道菌群组成，影响菌群代谢产物及胃肠激素的产生；阿卡波糖可以改变肠道菌群的组成，使肠道双歧杆菌含量增加，促炎细胞因子水平降低；二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀和维格列汀可以增加肠道中产短链脂肪酸的细菌的丰度。

2、肠道菌群与高血压

高血压是心血管疾病的另一个确定的危险因素。研究表明，肠道菌群组成的改变在高血压的病理生理中也发挥重要作用。

肠道菌群可能通过产生短链脂肪酸而调节血压的平衡。短链脂肪酸通过嗅觉受体Olfr78和G蛋白偶联受体Gpr41发挥一系列作用。研究显示，Olfr78和Gpr41都会被短链脂肪酸激活，但作用刚好相反，Olfr78使血压升高而Gpr41使血压降低。当Gpr41被短链脂肪酸激活时会引起血管舒张和血压降低，当血压下降到一定水平时，就是Olfr78的用武之地了，它通过促进肾素的产生来收缩血管以防止血压降至最低点，从而调节血压。因此，肠道菌群产生的短链脂肪酸水平低的人血压更高。除了对血管舒张的直接作用，短链脂肪酸还通过纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI-1）间接与血压调节有关。PAI-1水平与血压和炎症呈正相关，而PAI-1水平与产丁酸菌群丰度呈负相关，这解释了肠道菌群改变在血压调节中的间接作用。

调节肠道菌群的干预措施对血压调节具有有益作用。比如，某些益生菌菌株可以降低自发性高血压大鼠的血管活性氧水平、血管炎症和改善内皮功能，从而降低血压。一些临床试验也开始评估益生菌的使用及其对血压调节的影响。一项针对9项随机试验的荟萃分析显示，补充益生菌使高血压患者的收缩压和舒张压均显著降低。总之，益生菌在降血压方面表现出了巨大的潜力，但是仍然需要更大规模和更详细的临床研究。

3、肠道菌群与血脂异常和肥胖

血脂异常、肥胖与心血管疾病之间也存在密切联系。一些研究也阐明了肠道菌群与脂质代谢改变和肥胖之间的关系。

肠道菌群对脂质代谢和肥胖的影响涉及多种机制，包括短链脂肪酸的产生以及次级胆汁酸和促炎介质（比如脂多糖）的调节：

• 短链脂肪酸激活G蛋白偶联受体Gpr43可以防止脂肪积累。此外，短链脂肪酸还可以通过增加血浆PYY和GLP-1的水平，从而增加能量消耗，减少体重和甘油三酯的积累。
• 肠道菌群可以影响胆汁酸的去结合和分泌，从而参与调节脂质代谢。
• 肠道菌群参与维持肠道屏障完整性，阻止脂多糖（内毒素）易位进入血液并防止相关炎症。脂多糖已被证明与动脉粥样硬化和心血管疾病的发生有关。

一些研究已经将肠道菌群与脂质代谢/肥胖之间的病理生理学联系转化为针对这些疾病状态的治疗策略。例如，给啮齿类动物模型补充益生菌发酵乳可以改善其脂质谱、致动脉粥样硬化指数、冠状动脉疾病风险指数和血清中各种促炎细胞因子的水平。一项涉及15项随机对照试验的荟萃分析显示，益生菌能显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。

此外，现有的治疗血脂异常和肥胖的策略也被发现其疗效与肠道菌群有关。比如，饮食和运动在控制体重方面的有益影响可以通过粪菌移植而传递，因此，肠道菌群在其中可能发挥作用；他汀类药物也被发现可以显著增加一些与代谢改善有关的肠道微生物的丰度；减肥手术后肠道菌群也会发生相当大的变化。这些都提示肠道菌群与人类代谢改变之间可能存在联系。

肠道菌群与心血管疾病

肠道菌群失调除了通过影响2型糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖等心血管疾病风险因素而对心血管健康产生间接影响外，还可以直接影响心血管健康。氧化应激、系统性和血管炎症等因素有助于心血管疾病的发生和发展，这些因素也与肠道菌群失调有密切联系。

1、肠道菌群在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病中的作用

动脉粥样硬化和冠状动脉疾病患者的肠道菌群也存在显著的变化。肠道菌群失调可通过诱导系统性炎症、产生致动脉粥样硬化的有害代谢物、改变脂质代谢和导致感染，从而导致动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的病理发生。参与调节这些机制的关键分子包括细胞因子、Toll样受体、短链脂肪酸、胆汁酸、脂多糖和氧化三甲胺等。

在稳态条件下，肠上皮细胞和树突状细胞上的Toll样受体会识别微生物相关分子模式并刺激细胞因子的产生。除了维持肠道屏障功能和阻止脂多糖渗漏进入血液以外，这也有助于调节先天免疫过程。此外，肠道菌群产生的短链脂肪酸也具有强有力的抗炎特性。肠道菌群失调会干扰这些过程，增加心血管疾病的风险。比如，肠道菌群失调导致的脂多糖水平增加可诱导TLR4信号，导致心肌炎。

肠道微生物代谢产生的三甲胺和氧化三甲胺可能在动脉粥样硬化斑块的形成中发挥重要作用。通常情况下，肠道中产三甲胺的细菌丰度很低，当肠道菌群失调导致它们的丰度升高时可能增加动脉粥样硬化的风险。

某些益生菌的摄入已被证明可以有效的管理动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。比如，给啮齿类动物补充干酪乳杆菌和嗜热链球菌发酵乳，可显著降低它们的致动脉粥样硬化指数和血清总胆固醇水平；载脂蛋白E基因敲除的小鼠在喂食高脂饮食后会诱导动脉粥样硬化的发生，补充鼠李糖乳杆菌可以有效降低动脉粥样硬化斑块的大小；冠状动脉疾病患者在补充鼠李糖乳杆菌12周后，氧化三甲胺和促炎细胞因子的水平显著降低。

2、肠道菌群在慢性心衰中的作用

慢性心衰是另一种重要的心血管疾病，也已被研究证明与肠道菌群有关。慢性心衰患者的肠道菌群与健康对照者存在显著差异，中度和重度慢性心衰患者的肠通透性也明显高于轻度慢性心衰患者。慢性心衰患者的肠道菌群中脂多糖生物合成、色氨酸和脂质代谢，尤其是氧化三甲胺产生相关的微生物基因水平也较高。此外，慢性心衰患者中参与短链脂肪酸代谢的细菌比例较小。

心衰的特点是心输出量减少，这会影响到肠壁的血流量，从而破坏肠壁的完整性，使肠道内容物渗漏到血液中，进而引发低度系统性炎症，这又可能导致心肌细胞结构和功能的损伤，促进患者心脏功能恶化，这又进一步加重肠道缺血，形成恶性循环。

益生菌具有增强肠壁完整性和抑制炎症的能力，这可能有助于预防心衰。此外，某些益生菌也可以降低系统性炎症和氧化三甲胺的水平，这可能对慢性心衰患者有益。

3、肠道菌群在房颤中的作用

房颤是另一种最新研究发现的与肠道菌群相关的重要的心血管疾病，肠道菌群在房颤的发病机制和持续发挥作用。

房颤患者的肠道菌群表现为有害细菌过度生长，大肠杆菌通常是房颤患者中最丰富的病原菌类型。房颤患者中，产丁酸的细菌水平也较低。比较阵发性房颤患者、持续性房颤患者和健康对照者的肠道菌群发现，阵发性房颤患者和持续性房颤患者在肠道菌群组成上存在有惊人的相似性，但是与健康对照者明显不同。

肠道菌群代谢产生的氧化三甲胺在包括房颤在内的心血管疾病的发病机制中起着重要作用。在房颤动物模型中，氧化三甲胺已被证明会加剧自主神经活动和炎症因子的释放。这些作用可能可以被益生菌所抑制。然而，目前还缺乏相关研究。

总结

肠道菌群是驱动人类健康的引擎，它影响着人类赖以生存的方方面面。肠道菌群的平衡对于我们的身心健康至关重要。肠道菌群的破坏可以让我们生病，我们也可以利用肠道菌群来造福于我们。

越来越多的证据表明，肠道菌群失调与心血管疾病（动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、慢性心衰、房颤等）以及心血管疾病危险因素之间存在密切的联系。健康的肠道菌群可以通过多种机制在一定程度上保护我们免受心血管疾病的伤害，而肠道菌群失调则可能增加这些疾病的风险。

人们已经将这些知识转化为治疗实践，比如粪菌移植、益生菌干预和饮食干预，这些已被证明对于心血管疾病及其相关风险因素的管理是安全有效的，这些疗法在动物和人体研究中都显示出了可喜的结果。当然，这些治疗策略的实施还需要更大规模和更详细的人类临床试验。但是，我们相信，无论何时，维持健康的肠道菌群都是十分重要的，通过健康的饮食和生活方式来赋予好菌力量，恢复肠道菌群的健康平衡，可以让数以万亿计的细菌小伙伴能够自然地增强我们的免疫系统、新陈代谢，让我们充满活力，维持心血管健康和整体健康。

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参考资料：Kumar, D., et al. (2021). "The emerging role of gut microbiota in cardiovascular diseases." Indian Heart J 73(3): 264-272.